数据挖掘下的类风湿关节炎用药规律范文

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摘要：目的探讨中医治疗类风湿关节炎的组方用药规律。方法:收集中医治疗类风湿关节炎的处方，基于中医传承辅助平台软件构建数据库，采用关联规则和复杂系统熵聚类算法，确定处方中各药物及药物组合的使用频次，挖掘药物之间的关联规则等。结果:高频次药物包括当归、桂枝、白芍、黄芪、甘草、威灵仙、乌梢蛇和防风等;高频次药物组合包括“白芍，桂枝”“当归，桂枝”和“黄芪，当归”。结论:类风湿关节炎的中医治疗药物以清热药、祛风湿药和补气血药为主，体现了中医标本兼治、辨证论治的治疗原则。

关键词：类风湿关节炎;数据挖掘;用药规律

类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是一种以累及周围关节为主的多系统炎症性自身免疫性疾病，属于中医学“痹证”范畴。该病的临床表现为可累及大小关节，以手足小关节为主，受累关节疼痛、肿胀，功能受限;病变有对称性、交替反复发作的特点，还会影响部分患者的心、肺、肾及血液系统，严重影响人们的正常生活质量。基于经典的中医学书籍《黄帝内经》《金贵要略》对RA的认识，本病的病因病机主要包含4个方面的内容:内因是由于正气不足，脏腑亏虚;外邪侵袭是发病的重要条件;营卫气血失调也是发病的重要原因;痰浊瘀血是病情发展的重要病理产物。中医通过辨证论治治疗RA，取得了一定的效果［1-3］。中医传承辅助平台软件V2.5是在中医传承辅助系统V1.0的基础上逐渐完善形成的，该软件通过应用人工智能、数据挖掘和网络科学等学科方法与技术，构建临床数据库，实现对临床病案、疾病信息和方剂信息等数据的管理分析［4］。本研究利用中医传承辅助平台V2.5对书籍中收录的处方进行组方用药规律分析，挖掘其用药特点，为临床上中医治疗RA提供客观依据。

1资料与方法

1.1处方来源

以《风湿病治疗名方验方》［5］《古今名医临证实录丛书———痹症》［6］《风湿病良方验方》［7］《风湿免疫病》［8］和《周乃玉风湿病临证精要》［9］为处方临床来源，纳入处方113首。所选书籍中明确诊断为RA，且处方记载完整。

1.2处方的录入与核对

将上述筛选的方剂录入中医传承辅助平台V2.5(由中国中医科学院中药研究所提供)。对古代方剂中的处方用药别名，尽量完成统一。参考《中华人民共和国药典:一部》(2015年版)［10］中的中药名称，对所录入方剂涉及到的中药名进行标准化处理，如将“橘皮”标准化为“陈皮”，将“白僵蚕”标准化为“僵蚕”等，以确保系统进行数据分析时的准确性和实用性。考虑到方剂录入过程中可能出现的纰漏，在完成录入后，再由双人负责对录入数据源的审核，以确保数据源的准确。

1.3数据分析

调入“中医传承辅助平台”中嵌入的关联规则Apriori算法和熵聚类算法，通过“数据分析”模块中“方剂分析”功能开展药物频次、关联度和核心组方分析。

2结果

2.1处方中出现频次数排序居前

20位的中药对录入的113首处方中包含的197味中药进行“频次统计”，得到治疗RA处方中药物频次从高到低的排序，出现频次数排序居前10位的中药分别为当归、桂枝、白芍、黄芪、甘草、威灵仙、乌梢蛇、防风、羌活和地黄，见表1。

2.2基于关联规则的方剂组方规律分析

对于筛选出的方剂进行组方规律分析，进行支持度和置信度的设定，选出处方中出现频次数排序居前20位的药物组合，见表2。点击“规则分析”，分析上述药对的用药规则，在支持度个数14、置信度0.6的条件下，分析药物组合关联规则，见表3、图1。

2.3基于熵聚类的组方规律分析

2.3.1基于改进的互信息法的药物间关联度分析:根据处方数量、结合经验判断和不同参数提取出数据的预读，选择相关度为5，惩罚度为2，进行聚类分析，得到处方中两两药物间的关联度，关联系数＞0.0300的药物组合见表4。

2.3.2基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析:以改进的互信息法的分析结果为基础，按照相关系数与惩罚系数的约束，基于复杂系统熵聚类，演化出3～5味药的核心组合，共16个，见表5。

2.3.3基于无监督的熵层次聚类的新处方分析:基于熵层次聚类，将核心组合进一步组合，形成治疗风湿病的新处方，见表6。

3讨论

本研究应用关联规则和熵聚类算法系统，分析得到治疗RA方剂中药物出现频次数，排序居前10位的为当归、桂枝、白芍、黄芪、甘草、威灵仙、乌梢蛇、防风、羌活和地黄。(1)当归性味甘、辛、温;归肝、心、脾经;具有补血活血、调经止痛等功效;用于痹痛麻木、跌打损伤。现代药理研究结果表明，当归具有造血、抗血小板聚集、抗炎镇痛、调节免疫以及保护脏器等作用。(2)桂枝味辛、甘，性温;归心、肺、膀胱经;具有发汗解肌、温通经脉和通阳化气等功效;主治病证风寒湿痹、胸痹作痛等。现代药理研究结果表明，桂枝具有抑菌、抗炎、抗过敏、抗病毒、利尿、扩张血管、促进发汗、解热和解痉镇痛等多种药理活性。(3)白芍味酸、甘、苦，性微寒;归肝、脾经;具有养血调经、平抑肝阳等作用;用于肝脾不和之胸胁脘腹疼痛或四肢拘急作痛。现代药理研究结果表明，白芍具有抗炎及免疫调节等多种药理作用。(4)黄芪味甘，性微温;归脾、肺经;具有补气升阳、益卫固表的功效;用于脾肺气虚、脾胃气虚和血痹肢麻。现代药理研究结果表明，黄芪具有扩张外周血管、增强免疫功能、强心、抗菌、抗病毒和保肝等作用［11-14］。当归、白芍和黄芪均归脾经。脾主运化，为后天之本，气血生化之源。

脾胃虚弱，导致气血不足，营卫失调，当外邪入侵时，机体受损，进而发病。从用药规律来看，治疗RA的药物也主要考虑从健脾出发，巩固正气，调和营卫，这与陈湘君等教授认为RA的治疗应从脾虚论治的结论相一致［15］。出现频次数排序居前10位的药物中，当归、白芍和黄芪均为补虚药，威灵仙、乌梢蛇为祛风湿药，桂枝、防风和羌活为解表药，可见，治疗RA的常用药物大多以补虚药、祛风湿药及解表药为主。基于关联规则的分析得出，治疗RA的常用药物组合为白芍与桂枝、当归与桂枝、黄芪与当归、甘草与当归、黄芪与桂枝以及当归与白芍。营卫和调，卫外御邪;营卫失调，则邪气趁虚而入，引起病发。白芍配伍桂枝，白芍可以补血，桂枝能够发散风寒，两药相合，收散并举，共奏调和营卫、散风敛营和解肌发表之功。图1的网络图中共包括10味药物，分别为当归、桂枝、白芍、黄芪、甘草、白术、附子、防风、乌梢蛇和熟地黄。其中，补虚药有当归、白芍、熟地黄、黄芪和白术。当归、白芍和熟地黄为补血药，可以养血补血，以充血脉。黄芪与白术为补气药，擅长补气健脾。脾主运化，为后天之根本。气血充足，人体正气充盈，才不至外邪入侵。防风、桂枝为解表药中的发散风寒药，能够祛风解表，祛除体内风寒湿邪气。乌梢蛇为祛风湿药，具有祛风通络、定惊止痉的功效，用于风湿痹痛、筋脉拘挛等。综上，基于关联规则网络图可见，该113首治疗RA的处方主要以补气血和解表药为主。在提取核心组合的同时，利用基于互信法提取出的药对及关联系数，演化出16个核心组合，进一步演化出8个新方。(1)新处方1中以祛风湿药为主，包含乌梢蛇、桑寄生和络石藤。其中，乌梢蛇与络石藤以祛风通络为主，桑寄生在祛风湿的同时还能够补肝肾、强筋骨。该方用于RA的治疗，一方面可以去除外邪，另一方面可以增强脏腑的机体功能。同时，辅以补虚药中的补阳药续断以及活血化瘀药土鳖虫，续断能够补肝肾、行血脉、续筋骨;土鳖虫咸软寒清，善于泄散，能够破血逐瘀，又能续筋接骨。(2)新处方2中主要为补虚药，包含白芍、炙甘草和人参。炙甘草与人参为补气药，人参能够大补元气，炙甘草可以益气补中;白芍为补血药，功效为养血调经、柔肝止痛和平抑肝阳。辅以解表药生姜和清热药黄芩，生姜发汗解表，黄芩清热燥湿、泻火解毒。(3)新处方3中陈皮为理气药，辛温行散，苦燥芳化，入脾、肺经，既理气运脾而宽中快膈，又燥湿理气而化痰浊。白花蛇舌草为清热解毒药。路路通为祛风湿药，能够祛风活络、利水，用于风湿痹痛、肢麻拘挛及跌打损伤等。清半夏为化痰止咳平喘药。

该方在祛风湿的基础上，辅以清热解毒、健脾除湿，抵制外邪的入侵。(4)新处方4中主要应用利水渗湿药和清热药。茵陈、通草为利水渗湿药，能够清热利湿;连翘和淡竹叶均属清热药，连翘为清热解毒药，主要功效为清热解毒、疏散风热，淡竹叶为清热泻火药，主要功效为清热除烦。(5)新处方5中以清热药为主，包含决明子和天花粉，两者皆为清热泻火药，味苦，性寒，天花粉清热生津、清肺润燥，决明子清肝明目、润肠通便。加以补虚药麦冬，既可以养阴生津而润肺益胃，又能够清养心神而除烦安神。钩藤为息风止痉药，主要功效为息风止痉、清热平肝。(6)新处方6中以化痰止咳平喘药为主，包含苦杏仁和半夏。辅以补虚药中的补气药人参，达到补足正气的作用。(7)新处方7中以补虚药和解表药为主，熟地黄甘、微温，归肝、肾经，能够养血滋阴、补精益髓。肉苁蓉甘咸而温，质地柔润，药力较缓，不甚燥热;入肾经，能补肾阳、益精血;入大肠经，能润肠燥、缓通便。麻黄辛温发散，微苦略降，重在宣肺，药力较强;入肺、膀胱经，外能发汗以解表，内能宣肺以平喘，尚能宣肺以通调水道，下输膀胱，以利水消肿。细辛芳香气浓，辛温走窜，入心、肺、肾经，通彻表里上下，有小毒而力较强;善祛风散寒、通窍止痛，为治风寒、风湿所致诸痛及鼻渊鼻塞头痛之良药;能温散肺寒、化痰饮，为治寒饮伏肺之要药。配伍温里药附子，附子纯阳辛热，峻烈有毒，入心、肾、脾经，药力颇强;上助心阳，中补脾阳，下壮肾阳;又能辛热走散，为散阴寒、除风湿、止疼痛之猛药，常用于寒湿诸痛。(8)新处方8中以清热药为主，辅以补虚药。其中，金银花和土茯苓为清热解毒药，金银花能清热解毒、疏散风热;土茯苓能解毒利湿、通利关节。石膏为清热泻火药，辛甘大寒，入肺、胃经，主以清泄，兼以透解，既善清泄气分实热和肺胃实火，又兼能解肌透热，热去则烦除、津生渴止。玄参为清热凉血药，苦寒清泄，归肺、胃、肾经，能够清热凉血、滋阴降火、解毒散结。石斛为补虚药中的补阴药，甘、微寒，归胃、肾经，能够养胃生津、滋阴除热、明目、强腰。从以上分析可知，新处方5与新处方8均以清热药为主，这与张鸣鹤教授主张的清热解毒法贯穿于RA治疗的整个过程中相吻合［16］。新处方2与新处方7中以补虚药为主，这与RA的辨证论证相辅相成。RA的发病机制为人体脏腑功能受损，气血亏虚，易感受寒湿之邪;或机体阳气亏虚，寒湿内生，寒湿之邪凝滞，痹阻关节筋脉。周乃玉教授强调，治疗RA以扶正祛邪为主，故补虚药应用较多［17］。

通过对新处方的分析可以发现，治疗RA主要使用清热药、补虚药和祛风湿药等药物。综上所述，本研究对113首治疗RA的处方进行数据挖掘，获得了治疗RA的高频用药以及相应的组方规律、核心药物和新处方，但还需进一步的临床验证。目前，RA在临床上仍属于疑难杂症，病因还有待继续讨论。尽管中医治疗有明显的疗效，但由于对证型缺乏统一的标准，在治疗上存在多种观念，还需进一步探讨。同时，数据挖掘的方法也有一定的局限性，需加以中医药理论与实践相结合，进行综合分析与评价，希望本研究可为中医药治疗RA提供参考。

作者：张林华 吴嘉瑞 张思旋 姜迪 张景媛 单位：北京中医药大学中药学院