盐酸右哌甲酯及光学异构体的合成范文

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《有机化学杂志》2016年第三期

摘要

为进行抗小儿多动症原料药盐酸右哌甲酯的质量研究，本文合成了盐酸右哌甲酯及3个有关光学异构体。合成工作从2-氯吡啶2和苯乙腈3出发，经两步反应生成中间体5。5经加压氢化反应生成化合物6，化合物6经叔丁醇钾构型调整得化合物7a顺式消旋体，7a经D-二苯甲酰酒石酸拆分，甲酯化成盐，得化合物1a(盐酸右哌甲酯)；7a经L-二苯甲酰酒石酸拆分，甲酯化成盐，得化合物1b；化合物6经乙酸乙酯打浆重结晶得化合物7b反式消旋体，7b经D-酒石酸拆分，甲酯化成盐，得化合物1c；7b经L-酒石酸拆分，甲酯化成盐，得化合物1d。本文合成的4个光学异构体经MS、NMR确证结构，HPLC确证化学和光学纯度，旋光仪确定旋光，盐酸右哌甲酯1a与化合物1d经X-射线单晶衍射确定绝对构型，可作为盐酸右哌甲酯质量控制过程中的光学杂质对照品。

关键词

盐酸右哌甲酯；有关光学异构体；合成

盐酸右哌甲酯缓释胶囊用于治疗6岁及以上患者的注意缺陷多动障碍（ADHD）[1-3]，于2005年5月26日由Novartis公司[4,5]通过FDA申请上市，商品名为FocalinXR。本品2015年美国销售额约6亿美元，且销量呈逐年上升趋势，市场前景非常好。2010年7月6日，Shireplc公司宣布FDA批准Daytrana(哌甲酯透皮贴剂)上市，用于治疗13~17岁青少年的注意力缺陷/多动障碍(ADHD)[6]，这是第一个治疗ADHD的非口服药，这种药不仅是治疗ADHD的唯一贴剂而且还为向那些被确诊患上ADHD的人提供了一种方便的给药选择[7,8]。到目前为止，除了盐酸右哌甲酯本身，其另外3个光学异构体，尤其是一对差向异构体还没有文献就其不对称合成工作开展过完整研究，通过相对方便的手段系统化的将其全部得到以对比其合成过程及化合物性质的差异。因此，为了对上述两种药品的原料药盐酸右哌甲酯合成工艺的质量控制过程进行研究同时对这一类化合物的性质有一个系统的了解，制备其相关光学异构体就产生了重要意义。

盐酸右哌甲酯作为一个临床上被证明十分有效的药用分子，其合成制备过程一直受到广大化学及药学工作者的关注，先后有不同的合成路线与方法被报道出来[9]。其中，诺华公司最先开发出了以不对称羟醛缩合反应为关键步骤的合成路线[10]，并在其后进行了改进[11]。之后又陆续有科学家先后报道了由苯甲酰甲酸甲酯为起始原料[12,13]，或以哌啶甲酸甲酯为起始原料[14]的合成路线。Matsumura等人开发的不对称合成路[15,16]线以Evans酰胺的偶联反应为关键步骤，之后Fox等人在这条路线的基础上，使用甲基苄胺为手性助剂[17]，对该路线进行了改进。为了以适用于工业化大规模生产的方法最终得到目标光学异构体，我们最终选择一条比较简洁的合成路线[18-22]，合成了盐酸右哌甲酯及其3个光学异构体，分别为(R,R)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯盐酸盐1a，(S,S)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯盐酸盐1b，(R,S)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯盐酸盐1c和(S,R)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯盐酸盐1d，其结构见图1.

1结果与讨论

如图2所示，该路线从可大规模获得的商品原材料2-氯吡啶2和苯乙腈3出发，以甲苯为溶剂经氨基钠作用生成2-吡啶-2-基苯乙腈4，该化合物在浓硫酸作用下氰基被水解生成2-吡啶-2-基苯乙酰胺5。化合物5以乙酸为溶剂，经钯碳催化剂在70℃条件下加压氢化，可得2-哌啶-2-基苯乙酰胺6。使用乙酸为溶剂有两个目的，一是乙酸沸点相对较高，可适应于氢化反应所需要的较高反应温度，二是该反应无论是反应物5还是产物6由于吡啶或哌啶基团的存在都呈明显的碱性，使用酸性溶剂有助于增强底物在溶剂中的溶解性，以利于提高氢化反应的效率。氢化完成后的产物6是顺式和反式异构体的混合物，多次实验发现，化合物6中顺式和反式异构体的比例与氢化反应时采用的氢气压力有一定关系（反应条件筛选见表1）。由于吡啶环存在一定的芳香性，该反应必须有在一定压力下，用10%钯含量的钯碳催化剂催化才能进行，压力小于0.3mPa反应不能发生，在1.0mPa–5.0mPa范围内压力越大反式产物所占比例相对越高，顺式产物所占比例相对越低，但总的趋势仍是反式多于顺式。化合物6若采用叔丁醇钾作用于酰胺α位（同时也是苯甲位）的活泼氢经进行构型调整，由于顺式异构体相对于反式更加稳定，经构型调整后全部得到顺式异构体7a。如将化合物6在氢化完成但尚未固化的条件下直接在乙酸乙酯内打浆处理，则可完成类似于重结晶的纯化过程以去除相对少量的顺式异构体，得到纯净的反式异构体7b.盐酸右哌甲酯1a和化合物1b的合成路线如图3所示，化合物7a经D-二苯甲酰酒石酸[19]手性拆分得中间体8a，8a经甲酯化和盐酸成盐得盐酸右哌甲酯1a，两步收率23.5%；化合物7a经L-二苯甲酰酒石酸手性拆分得中间体8b，8b经甲酯化和盐酸成盐得化合物1b，两步收率21.6%。

化合物1c和化合物1d的合成路线如图4所示，化合物7b经D-酒石酸手性拆分得中间体8c，8c经甲酯化和盐酸成盐得化合物1c，两步收率20.8%；化合物7b经L-酒石酸手性拆分得中间体8d，8d经甲酯化和盐酸成盐得化合物1d，两步收率19.1%。盐酸右哌甲酯1a与化合物1d经X-射线单晶衍射确定绝对构型，其分子立体结构投影图如图5[24a]和图6[24b]所示。

2结论

本文按照盐酸右哌甲酯的合成工艺路线经过改变合成工艺和拆分试剂合成了盐酸右哌甲酯1a和其3个光学异构体1b，1c和1d，通过相对简洁的合成路线以系统化的方式得到合格的4个光学异构体样品。合成的盐酸右哌甲酯和其它三个光学异构体经MS和NMR确证结构，HPLC确证化学和光学纯度，旋光仪确定旋光值，盐酸右哌甲酯1a和化合物1d经X-射线单晶衍射确定了绝对构型。上述光学异构体的合成方法为盐酸右哌甲酯生产过程中所需大量杂质对照品的制备奠定了基础，亦对盐酸右哌甲酯的质量控制具有较大的意义。

3实验部分

3.1仪器与试剂核磁共振谱采用UnityINOVA400型核磁共振仪测定(d6-DMSO为溶剂，TMS为内标)；质谱采用Agilent1946BESI-MS型质谱仪测定；旋转蒸发仪为Bucher型；旋光仪为MCP500型；单晶X射线衍射仪为BrukerSMARTAPEX-Ⅱ型。实验所用试剂均为市售分析纯，无水试剂与溶剂使用前均按要求进行预处理。

3.2实验方法

3.2.12-吡啶-2-基苯乙酰胺（5）的合成在5L的四口瓶中加入甲苯1.5L，室温搅拌下通入氮气吹洗0.5h，然后加入氨基钠（293.0g,7.51mol），冰浴使体系温度降为10℃，搅拌下缓慢滴加苯乙腈（570.0g,4.87mol），滴加完后滴加2-氯吡啶（500.0g,4.42mol），保持体系温度低于30℃，滴加完后撤离冰浴，常温搅拌反应4h。反应结束后缓慢加水（200mL）淬灭过量的氨基钠，并用水(200mL)洗涤有机相3次，分水后将有机相中的甲苯蒸出约80%，然后加入石油醚(200mL)，搅拌均匀后用冰浴冷却(1h)，产物从母液中析出，过滤并烘干得化合物4，为浅黄色固体668.1g，收率78%。在3L的四口瓶中加入浓硫酸（400mL），冰浴冷至10℃，搅拌下分批加入上一步产物（300g,1.55mol），保持反应温度低于20℃，加入完毕后升温至室温反应，16h后冰浴冷至10℃滴加水（1.5L），滴加完后使用30%NaOH水溶液调pH为13-14，抽滤并干燥，得淡黄色固体278.5g，收率85%。

3.2.1顺式-2-哌啶-2-基苯乙酰胺（7a）的合成在容积为2L高压氢化反应釜内加入化合物5（100.0g,471.7mmol）,10%钯碳催化剂（10g）,乙酸(1L)，用氢气钢瓶加压至3.0mPa,加热至70℃开始反应。4小时后冷却降温释放压力，将钯碳催化剂过滤，溶剂乙酸旋干，加入水（1L），将溶液降温至10℃，然后在快速搅拌下缓慢滴加30%氢氧化钠水溶液，滴加至有大量固体析出，溶液pH值为13-14为止。过滤收集固体，并将固体烘干，此时得到中间体6（89.3g）。在5L四口烧瓶中加入中间体6和甲苯（2.7L），搅拌均匀后加入叔丁醇钾（89g,794.6mmol）加热至70℃反应，16小时后将反应降至室温，缓慢滴加水（500mL）以淬灭剩余的叔丁醇钾,然后缓慢滴加6N盐酸（500mL）,滴加完毕后快速搅拌，使有机相与水相充分接触，静置分层，分液取水相。然后在分离得到的水相中缓慢滴加30%氢氧化钠水溶液，直至溶液的pH值到13-14为止，此时有大量固体析出，过滤收集固体并烘干，得浅黄色固体70.1g,两步收率68.2%。

3.2.2反式-2-哌啶-2-基苯乙酰胺（7b）的合成在容积为2L高压氢化反应釜内加入化合物5（100.0g,471.7mmol）,10%钯碳催化剂（10g）,乙酸(1L)，用氢气钢瓶加压至3.0mPa,加热至70℃开始反应。4小时后冷却降温释放压力，将钯碳催化剂过滤，溶剂乙酸旋干，此时得到的是浅黄色粘油。在此粘油中加入乙酸乙酯（1L），搅拌下逐渐有固体析出，将固体收集过滤，然后溶解于水中（800mL）,缓慢滴加30%氢氧化钠水溶液，直至溶液pH至13-14为止，有大量固体析出，过滤并烘干，得到浅黄色固体62.3g,收率60.6%。

3.2.3(R,R)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯盐酸盐（盐酸右哌甲酯1a）的合成[20,23]将中间体7a（30.0g,137.6mmol）和D-二苯甲酰酒石酸（51.7g,137.6mmol）加入2L四口烧瓶中，加入异丙醇（600mL）搅拌均匀后加热至55℃，固体全部溶解，保持该温度搅拌反应60分钟，将溶液缓慢降温至30℃，有大量固体析出并过滤。将得到的固体用异丙醇（150mL）重结晶一遍，然后缓慢加入6N盐酸中（300mL），充分搅拌反应2小时，过滤去除析出的固体，保留滤液。将此滤液置于1L四口烧瓶中，缓慢滴加30%氢氧化钠水溶液，至pH值到13-14为止，有类白色固体析出，过滤烘干得中间体8a（10.6g）。

3.2.4(S,S)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯盐酸盐（1b）的合成将中间体7a（30.0g,137.6mmol）和L-二苯甲酰酒石酸（51.7g,137.6mmol）加入2L四口烧瓶中，加入异丙醇（600mL）搅拌均匀后加热至55℃，固体全部溶解，保持该温度搅拌反应60分钟，将溶液缓慢降温至30℃，有大量固体析出并过滤。将得到的固体用异丙醇（150mL）重结晶一遍，然后缓慢加入6N盐酸中（300mL），充分搅拌反应2小时，过滤去除析出的固体，保留滤液。将此滤液置于1L四口烧瓶中，缓慢滴加30%氢氧化钠水溶液，至pH值达到14为止，有类白色固体析出，过滤烘干得中间体8b（10.1g）。

3.2.5(R,S)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯盐酸盐（1c）的合成将中间体7b（30.0g,137.6mmol）和D-酒石酸（20.6g,137.6mmol）加入2L四口烧瓶中，加入异丙醇（600mL）搅拌均匀后加热至55℃，固体全部溶解，保持该温度搅拌反应60分钟，将溶液缓慢降温至30℃，有大量固体析出并过滤。将此固体溶解于水中(500mL)，缓慢滴加50%氢氧化钠水溶液，至pH值到13-14为止，有类白色固体析出，过滤烘干得中间体8c（9.9g）。 

3.2.6(S,R)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯盐酸盐（1d）的合成将中间体7b（30.0g,137.6mmol）和L-酒石酸（20.6g,137.6mmol）加入2L四口烧瓶中，加入异丙醇（600mL）搅拌均匀后加热至55℃，固体全部溶解，保持该温度搅拌反应60分钟，将溶液缓慢降温至30℃，有大量固体析出并过滤。将此固体溶解于水中(500mL),缓慢滴加50%氢氧化钠水溶液，至pH值到13-14为止，有类白色固体析出，过滤烘干得中间体8d（9.0g）。

作者：张飞龙 李伯男 孙媛媛 李建其 单位：中国医药工业研究总院 上海医药工业研究院化学制药新技术中心 上海药物合成工艺过程工程技术研究中心