表面活性剂的性能与应用范文

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《日用化学工业》2014年第五期

1脂质体的制备

1.1常规制备技术脂质体的制备方法较多，主要有薄膜分散法、逆向蒸发法、表面活性剂除去法、注入法、乳化法以及pH梯度法、硫酸铵梯度法几种。

1.1.1薄膜分散法薄膜分散法又称薄膜蒸发法，由手摇法发展而来。将磷脂与胆固醇等类脂质溶于有机溶剂中，将有机溶液旋转蒸发，在玻璃瓶壁上形成一层薄膜，然后用水将溶质薄膜溶解即得。该方法操作简单，是制备脂质体最基本和应用最广泛的方法。制备的脂质体粒径在0.2～0.5μm之间，对水溶性药物具有较高的包封率。

1.1.2注入法注入法最常用的是乙醇注入法和乙醚注入法。将磷脂分子溶于有机溶剂中，然后加入水，有机溶剂蒸发后形成脂质体。该方法操作简便，所得大多为单室脂质体，但是制备速度慢，不适合大量制备。该方法制备的脂质体适用于包封在有机溶剂中溶解度较好和遇热不稳定的药物，且脂质体体积较大，不适用于静脉注射。

1.1.3逆向蒸发法逆相蒸发法是将类脂等溶于有机溶剂中，加入水，经过短时超声振荡形成稳定的W/O型乳液后，蒸发除掉有机溶剂，使之形成凝胶态。再滴加缓冲液，旋转使器壁上的凝胶脱落，制得水性混悬液，即得到单室脂质体。该法适用磷脂成分比例较大的脂质成分，所以适用于包封水溶性药物、大分子生物活性物质等。

1.1.4pH梯度法pH梯度法是利用脂质双分子层能够允许一些电中性的弱酸弱碱通过、隔离其电离形式的原理来实现的。通过调节脂质体内外水相的pH梯度差，使外部药物主要以分子形式存在，而内部药物主要以离子形式存在。脂质体药物包封率主要受pH梯度的影响，药物数量以及包封率随梯度增大而增大。该方法制备的脂质体适用于包封弱酸和弱碱类药物。

1.1.5硫酸铵梯度法该方法是将硫酸铵溶于脂质体体系，再通过透析、凝胶色谱或超滤的方法除去体相中的硫酸铵，药物逆硫酸铵梯度进入脂质体，即得药物脂质体。与pH梯度法相比，用此方法制备脂质体不需要改变水相的pH，容易控制梯度，药物包封率也较高，更有利于保持脂质体的稳定。

1.1.6复乳法复乳法是将磷脂溶于有机溶液中，制成W/O型乳液并将其加入到10倍体积的水相中，得到W/O/W复乳，然后在一定温度下除去有机溶剂即得。该法制得的脂质体包封容积较大，粒径也较大。脂质体的粒径主要受第2步乳化过程以及去除有机溶剂过程的条件影响。

1.2新制备技术简介

1.2.1冷冻干燥法冷冻干燥法是将类脂和药物分散在水相中，然后冷冻干燥除去水分，得到含药的脂质体。通过该法处理过的药品易于长期保存，加水溶解后能恢复到冷冻前的形态。目前，该法已成为较有前途的改善脂质体制剂长期稳定性的方法之一。

1.2.2热熔法热熔法是将类脂先在室温下水合，再在高温下混合、分散于含3%甘油的水溶液中，经挤压制得脂质体。由于生产过程中采取了高温操作，产品无需灭菌。该方法制备的脂质体的细胞毒性比其他方法得到的要小，适用于制备无毒性要求较高的脂质体。

1.2.3气雾载体法气雾载体法是用一种喷雾装置，在给药的一瞬间，使有机相和水相发生乳化，形成脂质体。该法增强了脂质体在储存过程中的稳定性，还能够避免有机溶剂残留，环保效果较理想。若采用超临界气体取代抛射剂和有机溶剂，效果更佳。

1.2.4冻融法冻融法制备是在冷冻前将药物加入到小单室脂质体中，在快速冷冻过程中脂质体膜由于冰晶的形成而发生破裂，形成冰晶的片层与破碎的脂膜同时存在的不稳定状态。破裂的脂膜在缓慢融化过程中相互融合，重新形成脂质体。该法无需有机溶剂，水溶性药物的包封率较高，但其包封率受糖类物质和高离子强度的影响，制备过程中应尽量减少与这些物质的接触。制备方法适于较大量的生产，尤其适合不稳定的药物。

2脂质体的载药特性和治疗原理

2.1脂质体的载药特性由于脂质体由亲油和亲水的两亲分子构成，所以脂溶性和水溶性的药物都可以被脂质体包封，从而在人体内呈现出各药物不同的特点。脂质体作为药物载体具有以下优点:1)脂质体和人体细胞膜的组成成分相似，具有无毒性和免疫抑制作用。2)脂质体载体能隔离内部药物与外部环境接触，从而有效地控制药物释放。3)药物在体内的分布与在血液中的清除率可以通过改变脂质体的相关性质得以控制。4)利用病变部位的温度或pH等的改变，能更好地控制脂质体选择性释放药物。5)可用特殊的物质来修饰脂质体，使其药物靶向性更加显著。6)脂质体进入人体后，主要被网状内皮系统吞噬，通过激活自身免疫功能，使得药物主要积累在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中，从而实现减少用药量的同时提高治疗效果、降低药物毒性。因此，在许多疾病，尤其是在癌症治疗中，脂质体作为药物载体显示出了明显的优越性。

2.2脂质体靶向性治疗原理药物靶向性是指药物能选择性地分布于作用对象，从而减少用药量，增强疗效。从研究战略角度看，分子靶向是针对病变组织细胞膜上特异性表达或高表达的分子，以此为作用靶点。当脂质体到达靶点时，与细胞表面或细胞膜上的特异受体识别信号(包括激素、生长因子及细胞因子)结合，使药物特异性作用于病变部位，从而得到更好的治疗效果，同时降低对正常细胞及组织的伤害，可谓相得益彰。

3脂质体的分类及应用实例

3.1普通脂质体

普通脂质体是指采用天然磷脂和胆固醇制备的、未经任何修饰的脂质体。这类脂质体在生物体内会集中在皮内网状系统丰富的部位，如骨髓、淋巴、肝脏、脾脏、肺部等，同时会在炎症和肿瘤部位有所聚集，显示出被动靶向性。普通的脂质体作为药物载体存在对有些疾病的靶向特征不理想、体内稳定性和贮存稳定性欠佳等缺点，因而限制了临床应用和工业化生产。近年来人们研制出具有特殊功能的新型脂质体以提高脂质体的稳定性，如设计开发了温度敏感脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体等新型脂质体以提高脂质体的靶向性。

3.2特殊功能脂质体

3.2.1长循环脂质体长循环脂质体大致分为两类:第一类是含神经节苷脂(GM－1)的仿红细胞脂质体，该脂质体的膜刚性较强，能够减少对血液成分的破坏和吞噬细胞系统的吞噬，与普通脂质体对比，仿红细胞脂质体在血液中的停留时间显著增加，被吞噬细胞系统的摄取量明显降低，但获取GM－1较难，而且其本身也具有一定的免疫毒性;第二类是聚乙二醇衍生物修饰的PEGs脂质体，该脂质体表面含聚乙二醇－二硬脂酞基磷脂酞乙醇胺衍生物(PEG－DSPE)，PEG－DSPE不仅具有阻碍吞噬细胞系统吞噬的作用，而且还具有增强脂质体溶剂化的作用，从而有效阻止其表面的调理作用，降低吞噬细胞系统对脂质体的亲和力。目前，长循环脂质体已经成功地应用于临床，国内外已经有多种长循环脂质体上市。例如伊立替康，别名羟基喜树碱，是一种半合成的水溶性喜树碱衍生物，是目前喜树碱类药物中抗肿瘤效果最好的，但通过普通方式摄入，药物会作用于全身，长期使用后出现骨髓抑制等严重毒副反应。陈果等针对这一问题，对伊立替康长循环脂质体进行了研究，结果表明将药物包封于这类脂质体载体，能将药物直接作用于病变细胞，在增强药物的抗肿瘤活性的同时降低了毒副作用，扩大了其临床应用的范围。

3.2.2pH敏感脂质体pH敏感脂质体能稳定存在于pH=7.4的生理环境中，在酸性条件下脂质体中脂肪酸质子化而引起六角晶相的形成，促进脂质体由稳定液晶态向不稳定液态转变，释放出携带的药物。肿瘤间质处的pH比正常组织低，根据这一特点，将pH敏感脂质体靶向到病变组织，能提高药物的疗效。通过改变脂质体膜材料中各类脂质的含量，可以制备出不同特性的pH敏感脂质体。牛蒡苷在体内被分解为牛蒡苷元而产生众多药理作用，具有很高的开发价值，但该药物在体内消除较快，比较适合制成缓释剂型。武鑫朋等以牛蒡苷为模拟药，通过Box－Behnken效应面法优化制备AC－pH敏感脂质体，利用三因素三水平Box－Behnken效应面设计法筛选牛蒡苷pH敏感脂质体的最佳处方，并考察该制剂的稳定性。实验结果表明，实验设计法优化牛蒡苷pH敏感脂质体处方可得到包封率较高、稳定性优良且pH敏感性良好的产品，并为今后进行体内剂型研究奠定基础。

3.2.3温度敏感脂质体温度敏感脂质体是指当温度达到脂质材料的相变温度时，脂质体双分子层膜由凝胶态转变为液晶态，膜结构流动性增大，释放出所包封的药物的一类脂质体。在人体病变部位，局部温度较高，高于相变温度，脂质体的靶向性通过脂质体包封的药物在局部快速释放得以实现。至今，温度敏感脂质体已被广泛应用于核酸、抗生素和抗肿瘤药物的载体研究，尤其在抗肿瘤药物载体方向的研究已经取得了较深入的成果。奥沙利铂是中晚期结直肠癌及肝癌的一线抗癌药物，但存在缺乏对癌细胞特异性和选择性作用以及对全身毒副作用大等缺陷。庄宝雄等对奥沙利铂温度敏感脂质体进行研究，结果表明该脂质体靶向作用增强，可以增强抗癌药物的治疗作用，同时减少毒副作用，大大增强了抗癌药物的有效性和安全性。

3.2.4前体脂质体前体脂质体是指将磷脂、药物及附加剂等吸附于水溶性载体上，制备成不具备完整脂质双分子层囊泡结构的干燥颗粒或粉末，与水接触后迅速溶解而形成脂质体。小檗碱又称黄连素，对于肠道炎症、心律失常、高血压和肿瘤等具有较好的治疗作用，但口服小檗碱血药浓度低，维持时间短，难以达到治疗效果，若长期大剂量服用，又会产生不良反应。杨平等制备了盐酸小檗碱前体脂质体，并对其理化性质进行考察。结果表明，实验成功解决了液体脂质体不稳定的问题，且制法简便、适于工业化生产，为盐酸小檗碱治疗疾病拓宽了剂型研究途径。

3.2.5磁性脂质体磁性脂质体是用铁磁性物质修饰脂质体制成的，在体外磁场的作用下，把药物选择性地输送和定位于靶细胞，从而降低用药量，降低毒性，提高疗效。在交变磁场作用下，到达靶区的磁场粒子能迅速升温而释放药物，而正常组织则不受损伤。研究表明，通过磁性靶向作用能够显著提高药物在特定部位的停留时间，但磁性脂质体仍然容易被内皮网状系统所摄取。羟基喜树碱，是从喜树皮或果实中提取得到的一类色氨酸－萜烯生物碱类抗癌药物，对DNA拓扑异构酶I具有抑制作用，主要用于治疗肝癌、消化道肿瘤、胃癌等，但其具有pH依赖性。凌家俊等根据这一缺点，优选羟基喜树碱磁性脂质体的制备工艺，并验证其体内靶向聚集性。在荷瘤小鼠体内磁靶向定位实验中，羟基喜树碱磁性脂质体外加磁场组的肿瘤部位药物浓度较不加磁场组和注射液组高，表明羟基喜树碱磁性脂质体在外加磁场引导下具有明显的磁靶向性效果。

3.2.6免疫脂质体免疫脂质体是机体修饰的脂质体的简称，指利用细胞表面某些特异表达或过度表达的抗原与抗体的特异性识别机制，将单克隆抗体或抗体片段定向连接在脂质体表面，利用抗原抗体特异性结合反应，将脂质体靶向到特异性细胞和器官。携带药物的免疫脂质体具有靶向性强、体内停留时间长以及载药量大等优点。目前，免疫脂质体运载抗肿瘤药物已经得到广泛的应用。卡莫氟是国家II类抗癌新药，又叫己胺酰氟脲嘧啶，该药对多种肿瘤有效，尤其对大肠癌化疗敏感性更佳，是一种非常有前景的抗肿瘤药。孟胜男等研制了抗人体大肠癌的单克隆抗体的卡莫氟免疫脂质体。实验结果表明，脂质体稳定性良好，制成免疫脂质体后单抗免疫活性不丧失;体外细胞毒性实验结果显示，卡莫氟免疫脂质体对人体大肠癌细胞的体外抗癌活性优于普通脂质体和游离药物，并对细胞生长的抑制作用有明显的靶向特异性。

3.2.7柔性脂质体柔性脂质体是一种新型的皮肤给药转释系统。将胆酸钠等加入到普通脂质体磷脂双分子层中，使其具有柔性和变形性，这样普通脂质体就具备了柔韧性好、渗透性强等特点，能够透过皮肤角质层转运各种极性药物。目前，利用柔性脂质体的给药方式在临床应用得到了较好的发展。氯雷他定是长效三环抗组胺药，临床上用于治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹等过敏性皮肤病，但口服该药物易损伤肠道和肝功能。谢艳萍制备了氯雷他定柔性脂质体，并研究了该脂质体中氯雷他定的体外透皮情况。与普通脂质体相比，柔性脂质体能显著提高氯雷他定的透皮速率和改善透皮吸收情况。

4结束语

经过多年来脂质体研究的不断深入和发展，脂质体已从最初的单一脂质体向多功能脂质体拓展，如长循环、pH敏感、免疫脂质体等。这些新型的多功能脂质体在稳定性、靶向性和疗效方面都比传统脂质体有明显改善，应用范围更宽，工业化生产也发展迅速，但是这些新型脂质体依然存在一些问题，在稳定性和靶向性上还有待提高，而且多数新型脂质体还处于实验室研究阶段，需要解决的问题还很多，距离临床应用还有很长的路要走。但是，随着脂质体研究的不断深入，不同领域的学科相互融合，相信在不久的将来脂质体作为药物载体所转运的药物种类和范围将不断扩大，将更好地实现临床应用。

作者：苏鹏权赵莉徐宝财周雅文单位：北京工商大学食品学院北京市食品风味化学重点实验室食品添加剂与配料北京高校工程研究中心