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《化学通报杂志》2016年第一期
摘要
在有机合成反应中常使用甲基磺酰氯与醇反应，将羟基转化为易于离去的甲磺酸酯基。在近期的实验中，我们却发现n-甲基二乙醇胺同甲基磺酰氯反应生成的是羟基被氯取代的产物。我们设计了一系列实验推测生成氯取代产物的关键原因是在反应过程中生成了三元环的氮鎓离子过渡态，而形成这一过渡态必须满足的条件是:氮原子与羟基之间相隔两个碳原子，氮原子有足够的电子云密度，氮原子周围的空间位阻不能太大。
关键词
N-甲基二乙醇胺；甲基磺酰氯；氯取代；氮鎓离子
在有机合成反应中，醇类作为亲核取代反应的底物时，羟基并不是一个好的离去基团，因此常使用甲基磺酰氯与醇反应，将羟基转化为易于离去的甲磺酸酯基，常见的反应方程式如图式1。然而，我们在用甲基磺酰氯同N-甲基二乙醇胺反应时，产物的1HNMR谱图中并未发现甲基磺酰基中甲基的单峰，表明两者并未生成甲基磺酸酯，而分析证实产物为N，N-二(2-氯乙基)甲胺，也就是俗称的氮芥，即发生了羟基被氯取代的反应。通常，羟基被氯取代的反应是通过醇类与二氯亚砜反应实现的，该反应可以高效、单一地生成氯取代产物［1～4］，而尚未见有文献报道醇类与甲基磺酰氯反应生成氯取代产物。本文对生成氯代产物的原因进行了较为深入的研究，设计了一系列实验考察了分子结构对称性、氮原子和氮原子上取代基对反应的影响，以期对其形成的机理进行推测。
1实验部分
1.1N，N-二(2-氯乙基)甲胺(1)的合成
1.1.1以三乙胺为溶剂向干燥的100mL单口瓶中加入1.00g(8.5mmol)N-甲基二乙醇胺，2.58g(25.5mmol)三乙胺和50mL二氯甲烷，冰浴搅拌下滴加2.92g(25.5mmol)甲基磺酰氯，滴加完毕后，室温下搅拌反应3h。反应结束后减压蒸除溶剂二氯甲烷后得到粗品，经柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1∶8，V/V)分离，浓缩后得到1.11g无色油状物。
1.1.2以三氯甲烷为溶剂向干燥的100mL单口瓶中加入1.00g(8.5mmol)N-甲基二乙醇胺的氯仿溶液40mL，冰浴下滴加3.03g(25.5mmol)二氯亚砜的氯仿溶液10mL，常温下搅拌3h。反应结束后减压蒸除溶剂氯仿，加入K2CO3水溶液调节pH到9，经柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1∶8，V/V)分离，浓缩后得到1.42g无色油状物。
1.2N，N-二羟乙基苯甲胺(2)的合成向干燥的250mL单口瓶中加入5.20g(49.5mmol)二乙醇胺、5.69g(45mmol)氯化苄100mL、1，4-二氧六环和碳酸钾6.21g(45mmol)，回流温度下搅拌2h。反应结束后旋蒸除去溶剂，加入200mL二氯甲烷，用1mol/LNaOH水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，得粗品，经柱层析(甲醇/乙酸乙酯=1∶15，V/V)分离，浓缩后得到7.57g无色油状物，产率86.1%。
1.3N，N-二(2-氯乙基)苯甲胺(3)的合成采用与1.1.2类似的方法合成了化合物3，反应完毕后用1mol/LNaOH水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，减压蒸除溶剂氯仿，得无色油状物4.54g，产率为97.3%。
1.4二乙二醇二甲基磺酸酯(4)的合成采用与1.1.1类似的方法合成了化合物4，反应完毕后用1mol/L盐酸(50mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，减压蒸除溶剂二氯甲烷，得粗品，经柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1∶1)，浓缩后得到1.16g无色油状物，产率为81.0%。
1.51，5-戊二醇二甲基磺酸酯(5)的合成采用与1.1.1类似的方法合成了化合物5，反应完毕后用1mol/L盐酸(50mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，减压蒸除溶剂二氯甲烷，得粗品，经柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1∶1)分离，浓缩后得到1.13g无色油状物，产率为79.7%。
1.6N-甲基-N-(2-氯乙基)苄胺(6)的合成采用与1.1.1类似的方法合成了化合物6，反应完毕后用1mol/LNaOH水溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，浓缩后得无色油状物2.30g，产率为83.5%。
2结果与讨论
众所周知，在有机合成中，甲基磺酰氯是一种很常用的羟基活化试剂，使用甲基磺酰氯与醇类反应，可以使醇羟基转化为更易于离去的甲磺酸酯基。但是，我们在近期的研究工作中发现，使用甲基磺酰氯分别与N-甲基二乙醇胺和N-苄基二乙醇胺反应时，产物(即图式2和图式5)的1HNMR谱图中均没有甲磺酰基上甲基的峰。同时我们在其红外谱图中也没有发现1380～1347cm－1和1193～1170cm－1处的SO伸缩振动的特征吸收峰。这说明这两个反应均没有得到预期的磺酸酯产物。根据1HNMR谱图的数据，我们怀疑上述反应，可能生成了分子内环合的产物，或者生成了羟基被氯取代的产物。因此，我们将由图式2所得化合物的质谱谱图分别与N-甲基二乙醇胺和二氯亚砜反应的产物和N-甲基吗啉［5］的质谱谱图进行了对比，同时将图式5所得化合物的质谱谱图分别与N，N-二(2-羟乙基)苯甲胺和纯的N-苄基吗啉［6］的质谱谱图进行对比。很显然，对比结果表明上述两个反应没有发生分子内环合，而是得到了羟基被氯取代的产物。我们又使用N-甲基-N-(2-羟乙基)苄胺与甲基磺酰氯反应，通过核磁数据和红外谱图的验证，证明得到的也是羟基被氯取代的产物，即N-甲基-N-(2-氯乙基)苄胺(化合物6)，这说明生成氯取代产物并不需要底物的结构对称。
我们猜测此类反应的发生可能与N原子的存在有关，为了验证这一猜测，我们将N-甲基二乙醇胺中的氮原子换为氧原子或碳原子进行了相同的反应。我们用二乙二醇和1，5-戊二醇分别与甲基磺酰氯反应，通过核磁数据和红外谱图确认了二者均很顺利的获得了双磺酸酯结构的产物。这说明N-甲基二乙醇胺中的氮原子是导致氯取代产物生成的关键因素。为了弄清N原子上的取代基对这一反应的影响，我们查阅了文献，发现图式10中的化合物在与甲基磺酰氯反应时，均可以得到甲磺酸酯，并没有发生氯取代反应。即，若将氮原子上的甲基、苄基换为苯基或带有取代基的苯基［7～10］，或者把氮原子与羟基之间的碳链延长［11，12］，就会得到正常的甲基磺酸酯产物。综上所述，我们可以大致的推测出N-甲基二乙醇胺与甲基磺酰氯反应时生成氯取代产物的机理。在这一反应机理中，形成三元环的氮鎓离子过渡态是最为关键的一步，若要形成这一过渡态，必须满足以下条件:(1)氮原子与羟基之间相隔2个碳原子;(2)氮原子需有足够的电子云密度;(3)氮原子周围的空间位阻不能太大。要形成氮鎓离子过渡态，以上这3个条件缺一不可。因此，上图中的化合物11，12由于氮原子与羟基相隔3个碳原子，不能形成这一过渡态，所以在与甲基磺酰氯反应时没有得到氯取代产物;而化合物7～10的氮原子直接与苯基相连，这一点违背了上述条件(2)(3)，因而也不能形成三元环过渡态。
3结论
本文对N-甲基二乙醇胺与甲基磺酰氯反应时生成氮芥的反应进行了分析和研究，经过一系列实验推测了这一反应的反应机理，其中的关键步骤是形成氮鎓正离子过渡态，形成这一过渡态的必要条件是(1)氮原子与羟基之间相隔2个碳原子;(2)氮原子需有足够的电子云密度;(3)氮原子周围的空间位阻不能太大。
作者：薛童 张日成 闫喜龙 单位：天津大学化工学院