吡啡尼酮治疗肺纤维化的不良反应研究范文

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摘要：目的研究服用吡啡尼酮出现的不良反应发生率及有效处理方法。方法选取2017年1月至2018年6月在本院进行治疗的69例IPF患者，通过问卷调查患者使用吡啡尼酮后出现的不良反应及有效处理方法。结果服用吡啡尼酮后常见的不良反应有消化道症状，皮疹、光过敏，体质量下降和疲乏，其发生率分别为52.2%，36.2%，34.8%和11.6%。14.5%患者由于价格昂贵停药，5.8%患者由于不良反应停药。结论服用吡啡尼酮出现消化道症状、皮疹、光过敏和体质量下降发生率较高，总体耐受性良好。

关键词：特发性肺纤维化；吡啡尼酮；不良反应

特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）是一种特殊类型的、原因不明的、慢性进行性纤维化性间质性肺炎，好发于老年男性。IPF并不罕见，国外报道，2001年IPF在老年人群（≥65岁）的发病率约为每年202.2/10万，并有逐年增加趋势，2011年增加者发病率约为每年459.5/10万，可能与人类寿命延长和IPF早期诊断率提高有关[1]。其平均生存期2～3年，急性加重是导致死亡的主要原因。IPF的病理过程与放射性肺损伤相似。IPF病理变化以肺泡壁细胞浸润、增厚、间质纤维化为特点。IPF的病因复杂。目前，认为IPF的形成机制与内源或外源性因素导致的上皮细胞损伤有关，后者导致广泛肺纤维化，替代了正常的肺间质。这些变化可导致缺氧，呼吸衰竭，最终死亡[2]。2014年以前，能够有效治疗IPF的药物极少。吡啡尼酮和尼达尼布的出现，改变了IPF无药可治的困局。吡非尼酮在治疗IPF疾病方面已取得令人鼓舞的成果[3-4]。因此，2014年，FDA批准吡啡尼酮（抗炎抗纤维化）和尼达尼布（激酶抑制剂）用于IPF治疗。2015版指南建议有条件的推荐使用吡啡尼酮或尼达尼布[5]。吡啡尼酮相对安全，其主要不良反应包括胃肠道功能紊乱、皮疹、光过敏和肝功能损害等[6]，多个临床研究表明其不良反应为剂量依赖性，是可逆的，一般不会遗留后遗症。为研究我国IPF患者服用吡啡尼酮后不良反应的发生率，指导IPF的临床治疗，我们为此进行了一项真实世界的观察性研究。

1资料与方法

1.1临床资料

本研究选入2017年1月至2018年6月在本院确诊为IPF并正在服用吡啡尼酮的69例患者，所有患者符合IPF诊断标准，所有患者均签署了问卷调查知情同意书。

1.2IPF诊断[7]

①诊断间质性肺疾病（interstitiallungdisease,ILD），排除其他原因（如家庭或职业环境暴露相关ILD，结缔组织疾病相关ILD和药物毒性ILD）；②HRCT或/和外科肺活检诊断普通型间质性肺炎（UIP）型。

2结果

本研究纳入了69例服用吡啡尼酮的IPF患者。多数患者已服用吡非尼酮4～18个月。14例（20.3%）患者停止用药，其中10例（14.5%）由于价格昂贵，服用1～3个月自行停药；4例（5.8%）由于不良反应（消化道症状或皮疹、光过敏）服用1～3个月自行停药。出现消化道症状的患者有36例（52.2%），其中24例（34.8%）服用至每次6粒时出现消化道症状，其余服用至每次3～4粒时出现症状。出现上腹部烧心感17例（24.6%），腹胀23例（33.3%），纳差14例（20.3%），恶心10例（14.5%），呕吐8例（11.6%），无腹痛或腹泻。其中20例（55.6%）单纯通过餐中或餐后服药减轻症状，3例（8.3%）需通过餐中或餐后服药同时服用制酸药改善症状，4例（11.1%）需通过餐中或餐后服药同时减药（减至每次3～4粒）才能改善症状，剩余者自觉可忍受症状，没有特殊处理。25例（36.2%）患者出现不同程度的皮疹和光过敏，其中头面部13例（52.0%），上肢6例（24.0%），下肢5例（20.0%），躯干2例（8.0%），全身7例（28.0%）。大多数患者减少日光照射好转，或局部涂用滋润药膏可缓解，只有2例（8.0%）患者需减药至每天4粒症状才好转。患者中出现疲乏8例（11.6%），头晕6例（8.7%），只有1例患者需减药至每次4粒，头晕症状才缓解，其余患者通过增加休息时间症状可改善。体质量下降的发生率亦较高，为24例（34.8%），其中9例（37.5%）体质量下降超过5kg。出现肝功能异常者很少，只有1例出现轻度肝功能异常（1.5%）。

3讨论

吡啡尼酮具有抗炎、抗纤维化和抗氧化特效。是一种口服具有活性的小分子药物，它能够抑制转化生长因子-β1（TGF-β1）基因的过度表达，减少TGF-β1的合成，减少血小板衍化生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）的生成从而抑制成纤维细胞的生物学活性，抑制成纤维细胞增殖，减少基质胶原合成[8-9]。RyoOkuda[10]研究了76例应用吡啡尼酮的IPF患者，常见的不良反应有纳差，大多数患者的纳差症状比较轻，减少吡啡尼酮的用量能够改善84%的纳差。IPF的发生年龄或疾病严重程度与纳差没有相关性。我们的研究与日本有所区别，上腹部烧心感、腹胀的发生率比纳差更高。RyoOkuda的研究中，有34.2%的患者终止了吡啡尼酮的治疗，其中18.4%是由于不良反应。另外一个停止用药的主要原因是身体状况差，口服用药困难。我们的患者终止治疗的发生率比日本低，为20.3%，其中5.8%由于不良反应停药。服用吡啡尼酮出现皮疹的原因主要由于光过敏。日本患者服用吡啡尼酮光过敏的发生率是18%，国人的发生率是36.2%。Taniguchi[11]观察了服用不同剂量的IPF患者，发现光过敏，纳差，头晕，γ谷氨酰转肽酶升高在高剂量组更常见。随着用药剂量的减少或暂停用药，多数不良反应可以消失。

Taniguchi的观察中，光过敏是主要的不良反应，不同剂量组发生率51%～53%。其中70～80%为轻度，剩下为中度。严重程度的评估是主观的，取决于患者的症状和观察者的判断。只有3%的患者由于光过敏停止服用吡啡尼酮。本研究观察，国人服用吡啡尼酮后，出现消化道症状的发生率最高，达到52.2%。其中大多数为轻至中度，经餐中或餐后服药症状可缓解，少部分需减少用药剂量或服用制酸药。需注意，奥美拉唑理论上能够改变吡啡尼酮的药代动力学，要避免使用。吸烟可加速吡啡尼酮的代谢，在服用期间要禁烟[12]。综上所述，虽然IPF患者应用吡啡尼酮出现胃肠道反应，皮疹和光过敏，体质量下降的发生率较高，但程度为轻至中度。通过餐中或餐后服药，减少日光照射，或减少用药剂量，不良反应可减轻或消失，未出现明显的致死性不良反应，治疗耐受性较好。

参考文献

[6]赵玉珂,赵铭山,秦静.吡非尼酮对特发性肺纤维化治疗的研究进展[J].当代医学,2013,19(9):12-13.

[7]高丽,代华平.特发性肺纤维化诊治进展[J].内科急危重症杂志,2015,21(5):327-329.

作者:廖理粤 韩茜 罗群 江梅 单位:广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院呼吸疾病国家重点实验室