新药萘夫西林药理性质研究范文

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《当代化工杂志》2015年第四期

1实验部分

采用GaussView看图软件，构建了萘夫西林分子结构模型，采用DFT理论的B3LYP方法，在6-31+G(d)基组水平上，进行了结构优化计算。在优化结构的基础上，采用频率分析方法，进行了频率分析。表明所有振动频率全部为正，表明其计算结果是可以相信的。全部计算工作在Gaussian09W程序及PC机上完成。图1显示了萘夫西林（C21H22N2O5S）分子结构和原子编号。

2结果与讨论

2.1分子的几何结构分析用Gaussian09W程序在B3LYP/6-31+G(d)基组上进行优化，模拟得到了萘夫西林分子的键长,键角等数据。正常的C-O单键的键长（（1.20~1.43）×10-10m），C-C单键（1.54×10-10m左右），C=O双键（1.20×10-10m左右），C-N单键（1.48×10-10m），C-S单键（1.82×10-10m），O-H（0.98×10-10m），N-H（1.01×10-10m）表中列出了优化后的分子部分键长数据表明：除C4-C1的键长偏小一点外，其他键长均属于正常范围。表中列出的重要键角数据表明，稠杂环的大环(N1-C2-S6-C7-C3原子组成的五元杂环)和小环(N1-C2-C5-C4原子组成的四元杂环)。

2.2红外吸收光谱物质的IR光谱是其分子骨架结构的反映，图2谱图中的吸收峰与分子中各基团振动形式相对应。使用DFT/B3LYP/6-31+G(d)软件模拟显示,萘夫西林药物分子在指纹区616cm-1(弱，2S,5R,6R结构)处存在红外吸收峰，在特征区1318cm-1(中，甲基C-H的弯曲振动吸收峰)，1516cm-1(弱，萘环上的C-C骨架振动吸收峰),1777cm-1（强，羰基C=O键伸缩振动吸收峰）,3064cm-1（弱，萘环上的C-H伸缩振动吸收峰）,3586cm-1（弱，萘酰胺基上的N-H伸缩振动吸收峰）,3676cm-1（弱，羧基上的羟基O-H的伸缩振动吸收峰）处显示较强的IR吸收峰，这些峰与萘夫西林小分子的实验IR谱（分别在608，1305，1556，1787，3101，3576，3656cm-1处有红外吸收峰）基本是吻合的。

2.3拉曼吸收光谱分子的拉曼吸收效应起源于分子振动与转动,从拉曼吸收光谱中可得到与分子振动互补的信息。采用DFT/B3LYP方法，在6-31+G(d)基组上进行分子优化和频率分析，得到7个拉曼吸收特征峰(如图3)。我们对分子的7个特征峰的分子振-转吸收模式进行了归属指认。萘夫西林（（2S,5R,6R)-6-(2-乙氧基-1-萘酰氨基)-3,3-二甲基-7-羰基-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸）是一个稠杂环的化合物，也可以看作是萘环的β位上氢原子被一个乙氧基所取代，α位上的氢原子被一个由酰胺基和稠杂环构成的支链（青霉素母核－6－氨基青霉烷酸（6－APA））所取代而形成的双取代萘类分子。图3是理论模拟萘夫西林分子的拉曼散射谱特征吸收峰，其主要位于3676cm-1（弱，羧基上的游离羟基O-H的伸缩振动），3586cm-1（弱，萘酰胺基上的N-H伸缩振动）,3064cm-1（强，二取代萘环上的C-H对称呼吸振动）,1777cm-1（弱，羰基C=O键伸缩振动）,1516cm-1(中，萘环上的C-C骨架振动)，1318cm-1(中，甲基C-H的弯曲振动)，616cm-1(弱，环内振动)。对比实验和理论拉曼吸收光谱，它们的拉曼吸收峰基本是吻合的。

2.4紫外吸收光谱采用TDDFT/B3LYP/6-31+G(d)理论方法,模拟显示了萘夫西林分子在247nm(强吸收)处有强的紫外吸收峰，这是源于电子从最高占据轨道(HOMO)跃迁到最低空轨道(LUMO)所显示的吸收峰，在367nm（弱吸收）处有弱的紫外吸收峰，这是源于电子从次高占据轨道(HOMO-1)跃迁到最低空轨道(LUMO)所显示的峰。这与其标准图谱显示萘夫西林分子在247.5nm和357.5nm处有较强的紫外吸收峰基本是相吻合(见图4)。

2.5核磁共振光谱用TMSB3LYP/6-311+G(2d,p)GIAO的方法理论模拟了萘夫西林分子的氢核磁共振谱（见图5所示）。其萘环上六个氢(弱，7.2189×10-6)，乙氧基上的CH2(弱，3.5814,3.9179×10-6);CH3(中,1.3285，1.3567，0.7867×10-6);酰胺键上的氢(弱，5.0855×10-6)，稠杂环6号位上的H（弱，4.2169×10-6），5号位上的H(5.2675×10-6),与3号位相连的2个CH3（强，1.5213，1.2911，1.1997，1.2928，1.2697，1.1578×10-6)。这些吸收峰较好地与其核磁共振实验吸收峰值吻合起来，验证了模拟计算的准确性。

2.6偶极矩和原子的自然电荷分子的偶极矩是衡量其分子极性的重要物理量。采用Gaussian09W，我们计算得到标题分子的偶极矩为5.5418Debye，这表明萘夫西林的极性比较大，血药浓度也较低，通过肌肉注射萘夫西林的血药浓度高于口服，但是仍然比较低。血浆蛋白结合率高，胆汁中的药的浓度高于血药浓度，所以尿液排泄量少，主要经胆汁排泄排出。从文献上查到的疏水参数计算参考值（logP）为2.9，这可能是因为萘夫西林的羧基的存在，增大了萘夫西林的亲水性和溶解度。原子的自然电荷值是研究其化学活性点位及确定亲核或亲电特性强弱的一种有效方法。采用B3LYP/6-31+G(d)基组，我们分析了萘夫西林分子的自然键轨道值(NBO)。结果显示电荷最正的是羧基上的碳原子（8C，0.831e）；其次为β-内酰胺环上的羰基上的碳原子（4C，0.711e）；第三为酰胺键上的碳原子（15C，0.703e）；第四为酰胺键上的氢原子（20H，0.433e），电荷最负的为羧基上的羟基氧（14O，-0.708e），其次为酰胺键上的氮原子（10N，-0.697e）；第三为酰胺键上的氧原子（16O，-0.687e）；第四为β-内酰胺环上的羰基上的氧原子（9O，-0.686e）。所以β-内酰胺环及与其相连的酰胺键（-CO-NH-）上的原子很可能是其发挥药理和药理活性的亲电和亲核反应中心。这也符合了青霉素类抗生素的药理是由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁而产生的。

3结论

对萘夫西林分子(（2S,5R,6R)-6-(2-乙氧基-1-萘酰氨基)-3,3-二甲基-7-羰基-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸），我们基于DFT理论和方法，在6-31+G(d)基组水平上进行了分子结构优化。对其药物分子光谱(UV-Vis，IR,1HNMR)等理化性质进行了理论模拟和指认，取得了与实验光谱基本吻合的结果，表明了本研究方法是可信的。模拟的几何优化结构表明,萘夫西林分子具有稳定的分子构型和良好的疏水参数，在极性溶液中溶解能力将会较强。自然电荷（NBO）值计算结果表明，β-内酰胺环及与其相连的酰胺键（-CO-NH-）上的N原子很可能是其发挥药理和药理活性的亲电和亲核反应中心，符合青霉素类抗生素的药理是由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁而产生。对其分子的模拟光谱及其指认，将有助于萘夫西林类药物的分析与检测。

作者：徐洋罗海霞范强钟爱国单位：台州学院医药化工学院