复方中药化学含量控制分析范文

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本文作者：王青曹进任钧国林成仁刘建勋单位：中国药品生物制品检定所中国中医科学院西苑医院

复方中药作为中医药的精髓,已应用了上千年,从现代的角度,一个复方中药具有多成分、多作用、多层次、多靶点等特点[1]。它是中医治病通过/辨证0后/论治0的最后用药的主要形式,是中药有别于化学药的重要特点,一般来说,其组成的法则主要以君臣佐使为依据,使中医用药于整体性的基础上,不失灵活性。各味药之间的作用有相须、相使、相畏、相恶等,它们相辅相承,能使其中的药物,在临证时使得方剂妥帖细致,更加切合病情,消除和防止有害于人体的不良反应。从复方的配伍看,君臣佐使的配伍原则一般为2种以上药物的配合,而2种药物或少量药物间常从七情合和的角度去看待药物配合关系。实际上,在一个大的复方中,药物可以按照药物的功效和性味划分一定的组合,从而复方可以看作由不同的药物组合的复合关系。现代中药研究,均与复方的物质基础相联系,复方的化学物质基础以及对它最终的阐释方式,是复方研究的根本,只有阐明复方的物质基础,物质形式才能对复方用药的精髓有所把握。由于技术原因,中药的基础研究多集中于单味药,很难对由几味,十几味、甚至几十味药组成的方剂进行深入研究。在复方的化学部分研究中,相关部位的化学研究往往集中于从药材的有效部位出发,重点研究其中指标或者有效成分的含量,而较少能从复方的角度给予所含组分一个整体说明。如何以复方组方原则为主线,采取整体性评价剖析的方法,通过对复方化学母核的把握,抽取其中关键性质量指标,参考复方药物制备工艺,结合复方安全性考察,验证并再评价,最终确定复方中药的化学质量指标和控制方法,是现代复方中药研究的一个关键问题,本文结合现代复方药物研究情况,参考药品化学质量研究的需求,对这一问题进行了初步的探讨。

1复方中药化学质量控制体系的整体性研究

复方中药的物质成分复杂,涉及到生物碱、皂苷、萜类、糖苷、黄酮、香豆素、酚类、鞣质、醌类以及木脂素等类型的化学成分。在一些中药中还包括蛋白质、多肽、核苷等大分子物质和无机盐、无机金属等离子成分。由此可知对一个复方中药进行质量控制是一个非常复杂的过程,在现有的分析水平,需要综合多种分析方法[2-4],采取多样分析手段,才能得到初步的物质信息,从而提取其中关键指标作为药物的质量控制单元。合理的复方中药化学质量控制,必须对复方样品提取、制备、测定、数据处理和信息挖掘等各个方面都有所了解和研究。从整体性的角度,笔者认为复方的化学质量控制研究可有如下流程,见图1。从上述流程可知,复方中药的质量研究是通过对其组方分析,结合其基本物质组成,基于对复方整体性化学轮廓的综合分析,通常采取的研究手段是利用指纹图谱进行物质轮廓表达,然后经过具体分析形成质量指标。一般而言,通过对复方方解方义的理解,根据其中药物的性味,结合长期临床使用的经验和疾病治疗情况,进行药味的分类;其次根据各类药味的植物化学研究结果,结合对疾病的中医传统理论解释,总结其中有效成分组合,对具有相似和协同作用的成分群进行归并总结,形成不同成分类别,选择代表性的活性或者活性相关成分作为质量控制候选指标,建立复方基本成分鉴别的理化数据库;同时综合指纹图谱测定,对测定的数据结果信息,利用模式识别相关方法,将复方组成物质群进行组分鉴别和归类,通过指定类别的关键指标成分,进行类别成分间相对量值的测定,以达到对复方化学质量形成过程的认识;其后将其中稳定,介稳以及重要变化数据进行编码抽提,作为质量指标,并放回复方,药材,药材阴性,重组方剂以及复方经过化学抽提得到的方剂等组成的样品体系进行化学验证和再评价,最后通过和复方安全性评价结果的反馈分析,达成最终复方质量控制指标,用于复方化学质量控制。

2复方质量相关的基础研究

复方的化学质量必须综合有关治疗结果,对复方进行药物配伍规律总结,通过主要成分指标的控制,对药物的成分类别进行分类和总体指标研究,将药物的成分各种过程变化进行指标化,具体使用指纹图谱结合其它鉴别形式以及成分定量指标的形式,对药物指标和具体作用物质基础进行数据分析,从而在一定程度上,化学质量的显示可以代表复方的有效性[5]。

在复方相关药材化学组分配伍基本情况分析的基础上,进行组成药材的植物化学研究,比较药材的不同溶剂提取物,分离鉴别其中主要的物质成分,对药材的各个成分部位进行归类和总结;通过比较药材混合形式下和药材以及药材不同配比情况下的物质成分变化,对复方的有效组分群进行再确定,并利用指标成分鉴定和指纹图谱鉴别的方式进行有效组分的群体表达,并确定表达指标之间的关系,主要研究集中在不同提取方式下和不同药材配比的情况下,成分指标的变化和规律[6]。基本研究可有如下步骤:

药材植物化学研究——药材有效部位的归并——复方有效组分群的确定——有效组分的群体表达——整体性表达指导下的目标分离纯化——指纹图谱的表征——特征指针的分离——化学成分的数字化表达——分离分析模式的建立——成分之间相关性——成分与活性相关性[7-10]。

在以上研究的基础上,对复方的质量控制指标进行再确定,并明确指标量在复方配伍以及复方活性显示中的专属性和特征性,利用指针折合得到的配比结果对复方药物进行整体性描述,在整体活性和化学相关的基础上,形成复方化学质量控制体系。

根据上文的论述,可对复方化学质量研究和质量指标的形成有如下具体研究内容:

a方剂分析以及方剂化学物质基础的再评价;

b综合以往植物化学研究基础,建立整体性分离分析模式;

c结合指纹图谱和药材化学成分指针研究,对方剂进行化学筛查和配伍关系研究,主要是研究复方化学成分的产生,来源以及变化；

d对复方进行重点成分筛选和归并,结合原有方剂配伍理解和临床或活性表现,总结出其复方化学母核;

e抽取其中化学母核(一般为成分组合或者药材组合),与整方进行药效比较,建立化学评价指标,建立复方综合质量评价指标系统;

f建立复方指纹图谱数据库,用于在线监测,预警和反馈。

3复方质量控制整体性指标的抽取及指标认定

复方的质量控制指标不是简单的指标集成,而是基于多组分,多层次,多靶点起效途径的反映物质作用和干预的指标网络体系,质量控制整体性指标是从复方整体的角度出发,联接成分量,作用水平层次以及靶点效应的网络节点。指标的抽取是从指纹图谱的角度出发,利用对复方,拆减方,药材以及药材阴性等组成的交互式样品体系进行比较测试,对指纹图谱中的信号进行分类,把其中包含85%以上复方物质信息的稳定,介稳以及主要变化信号进行区分并列出其药材归属,对其中已知成分进行鉴定,其他成分进行信号的仪器识别,得到的候选指标,要根据植物化学研究的结果进行物质成分比较分类,找出其中相同类别成分及成分间的相对量值比例,应比较在不同样品中相对量的差别,并辅以通过测定已知成分准确量来做相对量值的校正,然后应在复方制备过程中组成的样品体系中进行指标的过程验证,考察指标变化范围和趋势,保证指标的完备性。最后,作为指标的认定,必须还经过复方组成活性考察,药效学验证及复方的安全性考察后,对其中指标进行标记,为质量控制指标设置不同参数范围提供依据。这样得到的复方质量控制指标才可以真正反映出复方的内在质量和其组方标准。

4结语

复方的化学质量控制不仅仅是对复方组成成分指标测定和检验,也不仅仅是对复方化学轮廓稳定性的简单监测,而必须实现质量指标的过程化,活性化以及整体化,这样才能真正做到对复方质量实施有效控制。复方质量控制体系的形成是一个综合研究的过程,它不采用简单化学药物质量控制中有针对性目标化的指标集成方式,而必须通过整体性的研究和控制手段,使复方质量控制指标成为复方起效网络的重要节点,对复方使用具备在线监测,预警和反馈等重要功能,只有实现指标的功能化和网络化,才能真正对复方的质量起到控制作用,为复方中药的现代质量研究提供基础。