恶性钙化与肿瘤学特性分析范文

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【摘要】

目的探讨乳腺癌患者乳腺X线摄影的恶性钙化征象与雌激素受体（estrogenreceptor，ER）、孕激素受体（progesteronereceptor，PR）及人表皮生长因子相关基因CerbB-2表达、淋巴结转移及肿块大小的相关性。方法回顾174例术后病理诊断为乳腺癌的乳腺X线摄影胶片，记录乳腺癌钙化情况，及术后标本中肿瘤细胞ER、PR及CerbB-2表达的免疫组化结果，术后病理淋巴结转移情况及肿块大小，分析乳腺癌恶性钙化灶与上述因素的关系。结果乳腺癌恶性钙化灶组与无钙化组比较，淋巴结转移情况及肿块大小无统计学差异（χ2=0.033，P=0.857；χ2=1.774，P=0.183）。与无钙化灶组比较，典型恶性钙化灶组ER、PR阳性表达降低（χ2=6.064，P=0.014；χ2=6.064，P=0.014），但是CerbB-2阳性表达增高（χ2=7.866，P=0.005），CerbB-2弱阳性表达率升高（χ2=8.654，P=0.003）。结论具有X线恶性钙化征象的乳腺癌患者肿瘤表达CerbB-2明显升高，可能提示其预后不良。

【关键词】

乳腺癌；乳腺X线摄影；恶性钙化

随着社会经济发展和人民生活水平的提高，乳腺癌发病率明显上升，在我国已居女性恶性肿瘤发病率的首位。早期诊断、治疗是降低乳腺癌患者病死率的关键。钼靶X线乳腺摄影是乳腺癌可靠、有效的影像学诊断手段，钙化是其常见的影像学表现之一[1]，尤其对于原位癌，大多数可因为显示钙化而得以被发现[2]。从肿瘤分子学角度研究乳腺癌发现：ER、PR及人表皮生长因子相关基因CerbB-2为乳腺癌的诊断、治疗和预后判断提供依据。笔者对乳腺癌恶性钙化灶与上述基因标志物，淋巴结转移及肿瘤大小的相关性进行探讨。

1资料与方法

1.1一般资料收集武警某部总队医院2013-12至2015-07符合条件病例174例，均为女性，年龄28~78岁，平均（49.6±15.8）岁，30~60岁占89.08%（155/174），病变在左乳102例，右乳72例，均以乳腺肿块或肿痛不适主诉就诊。

1.2纳入及排除标准纳入标准：（1）接受数字化乳腺钼靶X线片检查（意大利Giotto）患者病理形态学检查、免疫组化标记物检查资料齐全。（2）单原发患者，病史完整，依从性高。排除其他肿瘤伴淋巴结转移的疾病。本资料欲以无钙化灶组作对照，研究乳腺癌恶性钙化与基因标志物和淋巴结转移及肿瘤大小的关系，故非典型恶性钙化灶组舍去，不列入研究范畴。

1.3影像学观察摄取轴位、斜位片，最大限度地把全部乳腺组织和腋下软组织包括在片内，通过影像特征的最佳化处理，改善微小钙化的显示。综合乳腺轴位、斜位摄片显示结果，请两位以上高年资放射科医师共同对X线片进行分析并对乳腺癌钙化的有无及恶性钙化征象进行判断，同时记录肿块大小及腋窝淋巴结情况。

1.4分组对174例X线片进行分析，根据有无恶性钙化影分为典型恶性钙化灶组和无钙化灶组。典型恶性钙化灶组判定标准：（1）钙化形状。小叉状（Y）和U字样，钙化纤细、短小；小杆状，如折断的针头，平均长度为1~2mm；泥沙样，颗粒微细而均匀的小点状，密集成堆；团簇状，形状不规则，球形钙斑混合有其他小叉状、小杆状和泥沙样灶。（2）钙化大小。Murphy等[3]经精确测量认为，恶性钙化颗粒平均直径0.38mm，变化范围0.2~0.5mm。（3）钙化数量。一类为数量多、密集、难于计算，如泥沙样；另一类颗粒钙化灶少，数颗或十几颗，如小叉状、小杆状等。（4）钙化密度。恶性钙化灶密度偏低而且均匀。（5）钙化分布。恶性钙化灶发生在乳腺的实质内；泥沙样钙化灶发生在小叶腺胞内；小杆状多发生在导管内；小叉状发生在末支小导管内。174例中非典型恶性钙化灶组6例，不列入研究范畴，余168例中典型恶性钙化灶组66例，无钙化灶组102例，两组年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.5测定指标和试验方法

1.5.1大体观察术后记录淋巴结转移情况及肿瘤大小，并采集标本对ER、PR、CerbB-2进行免疫组织化染色。120倍镜下观察以出现明显棕褐物质判定为阳性，阳性分级标准（按四级法）：阳性细胞数≤25%为弱阳性（+）；阳性细胞数25%~50%为中等阳性（++）；阳性细胞数>50%为强阳性（+++）；无细胞着色为阴性（-）。其中>25%为高表达。

1.5.2免疫组化染色（1）石蜡包埋，连续切片，二甲苯脱蜡。（2）3%H2O2室温孵育5~10min。（3）磷酸缓冲溶液（phosphatebuffersaline,PBS）清洗，山羊血清封闭1h，加一抗4℃过夜。（4）一抗过夜后用PBS冲洗3次，每次5min。滴加生物素标记二抗，37℃孵育30min。（5）PBS冲洗3次，每次5min，滴加显色剂10min。（6）冲洗、复染、脱水、透明、封片。

1.6统计学处理采用SPSS17.0统计软件进行统计分析。组间比较采用t检验；计数资料以率表示，计量资料以x±s表示，所得数据列为四格表资料，进行χ2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1影像学观察乳腺钼靶X线拍片发现肿块中典型恶性钙化灶66例（39.3%），小叉状钙化50例（75.8%），小杆状钙化58例（87.9%），泥沙状钙化64例（97%）；钙化纤细、短小64例（97%），合并较大钙化灶2例（3%）；钙化数量多（难计数）63例（95.5%），钙化数颗或十几颗3例（4.5%）；钙化密度均偏低。钼靶片中无钙化征象102例（60.7%）。

2.2与免疫组化标记物表达关系CerbB-2阳性物质定位于细胞膜，ER、PR阳性物质定位于细胞核。与无钙化灶组比较，典型恶性钙化灶组ER、PR阳性表达降低（χ2=6.064，P=0.014；χ2=6.064，P=0.014），CerbB-2阳性表达增加（χ2=7.866，P=0.005），但CerbB-2弱阳性表达率升高（χ2=8.654，P=0.003），见表1。

2.3与肿物大小和淋巴结转移关系与无钙化灶组比较，典型恶性钙化灶组肿块大小及淋巴结转移情况无明显变化，差异均无统计学意义，见表1。

3讨论

乳腺癌是女性最常见的肿瘤之一，其发病高危因素包括内源性及外源性的激素水平增加、家族史、晚孕、肥胖、高脂饮食及放射线照射等[4]。乳腺癌组织形态较为复杂，类型众多，目前我国将乳腺癌分为非浸润性癌、早期浸润性癌和浸润癌三大类[5]。乳腺钼靶X线摄影对早期患者仍然是最有效的检查手段[6,7]，乳腺癌数字影像上包含直接征象和间接征象，直接征象包括肿块、局部结构紊乱与微小钙化；间接征象包括血运增加、皮肤局限增厚、周围结构扭曲变形等。其中典型的微小钙化可以作为独立诊断早期乳腺癌的依据,并且有较高的特异性，小癌和微小癌可以凭借该这征象做到早期发现[8]。本试验中乳腺钼靶X线摄影诊断174例患者中典型恶性钙化灶66例，术后病理证明均为乳腺癌，诊断率为100%，这与文献[8]的研究类似。

因此，乳腺钼靶X摄影检查对于早期发现病变具有明显的优势，是鉴别良、恶性病变的重要依据，临床中多数阴性乳腺癌是依靠其检测结果做出判断。乳腺癌钙化的发生，一般认为与肿瘤细胞变性和坏死后的钙盐沉积、肿瘤细胞和生长活跃的乳腺细胞分泌钙有关[9]。尽管乳腺良、恶性病变都可发生钙化，但研究表明乳腺恶性病变钙化发生率明显高于良性病变[10]。乳腺恶性钙化特征不同于良性，大多数恶性钙化形态不规则颗粒状和蠕虫状、数目多、范围广[11]。本试验记录的典型恶性钙化灶形态多呈小叉状、小杆状和泥沙状，钙化大小多纤细、短小，较少者合并较大钙化灶，钙化数量通常较多（难计数）或虽然较少但形态特异，钙化密度均偏低。表明乳腺癌典型恶性钙化征象可以作为乳腺癌的独立诊断依据，并且具有较高的特异性。文献[12]研究表明，肿块大小和淋巴结转移，与患者的生存和复发相关，乳腺癌肿块大小、淋巴结转移情况目前也被视为影响乳腺癌预后的指标，淋巴结转移的数目越多，预后越差。本研究中，两组间的肿块大小及淋巴结转移情况差异无统计学意义。

乳腺检查中ER、PR、CerbB-2是常规检查指标，ER、PR对术后内分泌治疗方案的制订及患者预后的评价意义重大。ER，PR同时阳性者对内分泌治疗的有效率高达约80%，而二者阴性者的有效率仅为6%[13]。文献[14]认为内分泌治疗的有效率与ER有关，判断预后则与PR相关，提示ER、PR表达可作为独立的预测内分泌治疗疗效及预后判断因素。本研究中，典型恶性钙化灶组ER、PR阳性表达率明显降低，表明典型恶性钙化灶组的对单纯内分泌治疗效果不佳，需合并其他治疗且预后不佳。CerbB-2基因致癌性通过基因的扩增或癌蛋白的表达，乳腺癌发展进程和转移与其表达呈正相关，是乳腺癌预后最重要的指标，其产物过度表达常提示肿瘤恶性度高、复发早、预后差。本研究显示典型恶性钙化灶组CerbB-2表达明显增高，且以弱阳性表达为主，CerbB-2阳性表达及CerbB-2的表达水平，可为肿瘤患者术前临床治疗方案的制订提供参考价值。综上所述,乳腺癌X线恶性钙化征象一定程度上反映ER、PR、CerbB-2的表达情况，钼靶X线摄影作为预测乳腺癌患者肿瘤学特性的无创手段，可为乳腺癌患者临床治疗策略的制订和预后评估提供参考。

作者：孟菲 于霞 刘学宁 单位：武警黑龙江总队医院 放射科 疾病控制