基因对肿瘤治愈的作用范文

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作者：赵峰张伟单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院外科

HIC-1在肿瘤发生中的作用机制肿瘤的发生通常伴随着表观遗传学的改变，包括基因甲基化、组蛋白修饰和非编码小RNA干扰等，这些改变可使基因功能发生变化，从而导致细胞恶变。事实上，异常的表观遗传学修饰是肿瘤形成的必然要素，其已成共识。越来越多的研究证明，HIC-1基因表观遗传学的改变，参与了多种肿瘤的发生。

启动子的甲基化与肿瘤的发生

一般认为，HIC-1是一种肿瘤抑制基因，在多数实体瘤和白血病中表现为表观遗传学沉默，如前列腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌和肝癌、食管癌、非精原生殖细胞癌、儿童髓母细胞瘤、神经胶质瘤和室管膜瘤。应用甲基化特异性PCR（MSP）和重亚硫酸盐测序发现，人类许多实体瘤和白血病中HIC-1均表现出高甲基化。例如，Yamanaka等在研究前列腺癌的发生与7种基因甲基化的相关性时发现，HIC-1的甲基化率为99%；Eguchi等在非小细胞肺癌标本检测出33%的肿瘤组织和31%非肿瘤组织中有HIC-1启动子的甲基化，且基因的甲基化程度与肿瘤分化程度呈负相关；Fujii等对39例原发性乳腺癌组织研究发现，有26例肿瘤组织（67%）出现HIC-1基因的完全甲基化。一般认为HIC-1启动子区域的高甲基化可抑制HIC-1表达，且整个HIC-1基因的表达水平随肿瘤的发展不断降低。

HIC-1的表观遗传学失活可能促使细胞在肿瘤形成早期调整生存模式和信号通路，或调整一系列特异性转录因子的表达。将HIC-1基因人为导入该基因失活的肿瘤细胞株可明显降低肿瘤细胞的成活率。然而，HIC-1启动子甲基化也被发现存在于儿童正常脑组织、成人脑和前列腺上皮组织中。此外，在已确诊的急性白血病和慢性粒细胞性白血病慢性期的病人中，仅有少数病人出现HIC-1甲基化。但在复发的急性淋巴细胞白血病和急转的慢性粒细胞性白血病病人中，HIC-1均表现出高甲基化。故HIC-1甲基化已被认为是造血系统肿瘤的晚期事件，提示降低HIC-1的表达可能存在其他机制。通过以上例证说明，HIC-1启动子区域的甲基化程度与肿瘤的发生、发展有密切关系。干预肿瘤细胞HIC-1启动子甲基化，有可能对抑制肿瘤的发生、发展具有积极作用。

HIC-1与p53抑癌基因的协同作用

HIC-1识别的一个重要靶点是SIRT1（thesilentmatingtypeinformationregulationhomolog1），该基因编码一种去乙酰酶。SIRT1可使p53去乙酰化，降低p53基因对细胞凋亡和（或）增殖的调节能力。据报道，在正常生理情况下，HIC-1能抑制SIRT1转录，进而抑制p53去乙酰化；但在肿瘤细胞中HIC-1表观遗传学的失活，导致SIRT1水平升高。p53因去乙酰化作用而失活，促使细胞抵抗凋亡而成活。另外，HIC-1的启动子区域存在PRE，意味着HIC-1是p53的直接靶基因，p53能激活HIC-1的转录而不依赖于其甲基化状态。因此，这个p53/HIC-1/SIRT1调节通路是HIC-1作为肿瘤抑制基因发挥作用及其与p53协同作用的重要途径。

HIC-1与p53的双杂合性缺失模型进一步证实了HIC-1以及HIC-1与p53协同作用在肿瘤发生、发展中的意义。Chen等研究发现，HIC-1+/-小鼠在老年时期发生一系列具有性别依赖性的恶性肿瘤，HIC-1+/-p53+/-小鼠骨肉瘤的发生率（35%）较p53+/-小鼠（20%）高，且具有年龄依赖性。在64只HIC-1+/-p53+/-小鼠中发现5例乳腺肿瘤（4例腺鳞癌，1例肌上皮瘤）及7例卵巢肿瘤，在p53+/-小鼠中仅发现1例卵巢血管肉瘤，而在HIC-1+/-小鼠中未发现上述肿瘤。

HIC-1在肿瘤发生中的其他作用机制

最近研究表明，肿瘤细胞中HIC-1的失活能使成纤维细胞生长因子结合蛋白1表达增加，从而导致血管形成或增生。Zhang等发现，HIC-1能调节ephrin-A1(EFNA1)基因的直接转录，从而抑制上皮肿瘤的形成。另外，实验结果表明，HIC-1是一种新的细胞生长调控机制中的核心分子，这种HIC-1介导的信号通路的中断将导致异常细胞增殖和肿瘤形成。Boulay等发现，肿瘤发生过程中HIC-1的缺失通过上调乳腺上皮细胞中β2肾上腺素能受体的表达促使肿瘤转移。此外，HIC-1还是调节细胞生长及凋亡关键基因的中心转录调节因子，在髓母细胞瘤中HIC-1对Hedgehog信号通路具有抑制作用，在干细胞功能中HIC-1能调节Wnt信号通路。

HIC-1在肿瘤治疗中的意义由于HIC-1基因受p53基因调控，而p53基因又是迄今报道人类肿瘤中突变频率最高的基因之一，且目前报道的p53基因突变肿瘤中有75%以上为错义突变，致使p53基因功能丢失，因此，通过活化其下游HIC-1作为靶点，是p53基因突变肿瘤治疗的有效选择；而对于野生型p53肿瘤，若联合HIC-1靶点干预可能效果更佳。在许多实体瘤及白血病中，由于HIC-1启动子甲基化导致HIC-1沉默或低表达，DNA甲基化状态可用DNA甲基化酶抑制剂消除。因此，HIC-1成为DNA甲基化酶抑制剂5-氮杂-2-脱氧胞苷（5-Aza-2`-deoxycytidine,Decitabin,5-CdR）的治疗新靶点。Nicoll等研究发现，通过5-CdR恢复HIC-1功能有可能改善乳腺癌病人的预后。另有研究表明，5-CdR的联合应用可增强头颈部鳞状细胞癌的放射治疗效果。另外，Eggers等通过临床研究发现，HIC-1可作为预测肾癌病人无复发生存率的独立因子。因此，深入研究HIC-1基因的功能与作用机制，将有助于应用靶向药物治疗肿瘤。

展望

目前关于HIC-1的许多问题仍未解决，如已发现的HIC-1靶基因的特点并不能完全解释HIC-1基因的大量潜在生理学作用；肿瘤微环境如何对肿瘤细胞HIC-1表达进行调节；是否存在HIC-1启动子高度甲基化之外的其他抑制机制使HIC-1表达降低。因此，进一步探讨HIC-1的功能、表达调控机制及其特异性作用靶点，不仅有助于理解其作为肿瘤抑制基因的功能，且能为肿瘤治疗提供新的线索。