GRIM-19对肿瘤疾病的作用范文

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作者：周涛王晓单位：山东大学齐鲁医院乳腺外科

grim-19的功能

1GRIM-19在凋亡中的作用

GRIM-19高表达促进细胞凋亡。IFN/RA诱导细胞中GRIM-19的表达，促进肿瘤细胞发生凋亡。反之，抑制GRIM-19的表达，肿瘤细胞则抵抗IFN/RA诱导的凋亡。但有研究表明，仅仅GRIM-19的高表达并不足以引起细胞凋亡，但GRIM-19的高表达可以增加细胞对IFN/RA诱导的凋亡的敏感性；GRIM-19的羧基端对其诱导细胞凋亡是必不可少的，在真核生物中，该区域可能与ATP的结合有关；另外，核苷酸结合蛋白、尤其是GTP的结合蛋白如对抗黏（液）病毒的MX蛋白和对抗弹状病毒的TGTP蛋白，在IFN诱导的凋亡过程中起着重要的抗病毒作用；同时，GRIM-19是一种小的核蛋白，可能协助转运凋亡激活蛋白进入细胞核。

信号传导与转录激活子（signaltransducerandactivatoroftranscription-3，STAT3）是一种存在于细胞浆、与酪氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白，STAT3存在于线粒体和主要组织中，编码STAT3的基因定位于人类第12号染色体上（q13至q14-1）。近年研究表明STAT3在多数肿瘤细胞中均有异常的高表达，对肿瘤的发生起着关键作用。JAK-STAT3通路是一条极快速的从细胞外到细胞内的信号传导通路。有研究表明细胞因子信号抑制物（suppressorofcytokinesignaling，SOCS）蛋白通过调节STAT3的活化而造成其下游基因表达的差异。同时，在STAT3阴性的小鼠心脏中，电子传递链复合体I和II表现出选择性缺陷和活性降低；表明STAT3对电子传递链功能的优化和保持呼吸链的效率方面起着重要作用。

STAT3的转录激活域TAD，尤其是S727残端，是GRIM-19的重要结合区域。实验证明S727突变可消除两者的结合；GRIM-19被认为是STAT3表达和激活的阴性调节子，组成性激活的STAT3上调抗凋亡基因的作用能被GRIM-19所抑制。这一观点已应用于生物疗法以抵抗肿瘤。

GRIM-19抑制鸡肉瘤病毒（SRV）基因组中的基因Src（sarcomagene）介导的转录，同时也抑制与细胞黏附和运动有关的蛋白的修饰。在体内外试验中，发现GRIM-19通过下调依赖于STAT3的基因的表达，从而抑制Src对细胞的诱导转化；同时，GRIM-19通过抑制黏着斑激酶、桩蛋白、E钙黏蛋白、γ-连环蛋白等黏附分子酪氨酸的磷酸化，抑制Src诱导的肿瘤细胞运动和转移。另外，Sun等研究发现GRIM-19通过重塑细胞骨架的方式而抑制V-Src介导的细胞运动。值得一提的是，GRIM-19抑制细胞的转化是通过活化的Scr，而不是Myc和Ha-ras实现的；作为线粒体中生成ATP复合体的基本亚单位，GRIM-19表达的恢复可以扭转肿瘤细胞中的代谢异常现象；实验还发现，即使是在缺少STAT3的src/GRIM-19细胞中，Src的活性和酪氨酸的磷酸化仍然是降低和减少的。证明GRIM-19可越过STAT3抑制Src的活性。

抗凋亡基因GW112（Olfactomedin4）最初是从人类成髓细胞中克隆出来的。正常组织中GW112的表达水平相对较低。但在许多肿瘤尤其是消化系统肿瘤中呈现高表达；GW112被癌症基因组剖析计划鉴定为在结肠癌细胞中高表达；研究发现GW112通过抑制GRIM-19的表达从而削弱由IFN/RA诱导的细胞凋亡；另外，GW112在过氧化氢的环境下可增强肿瘤细胞的抗凋亡作用，其在前列腺肿瘤的近亲系细胞中的过表达导致肿瘤加速形成。

2GRIM-19在呼吸链中的作用

线粒体呼吸链的基本生物学作用包括细胞供能、供氧、启动凋亡。线粒体呼吸链具有4种复合物，即复合物I，II，III和IV，辅酶Q和细胞色素C不属于任何一种复合物。复合物I，III，IV组成主要的呼吸链，催化NADH的脱氢氧化；复合物II，III，IV组成另一条呼吸链，催化琥珀酸的脱氢氧化。GRIM-19是线粒体中NADH脱氢酶I复合物的基本亚单位，在线粒体I型呼吸过程中至关重要。NADH脱氢酶功能的缺陷在多种线粒体疾病中被检测到，且与迟发型帕金森病相关。基于GRIM-19在线粒体中的基本功能，HUGO基因命名委员会曾建议将GRIM-19更名NDU-FA13（NADHdehydrogenase1αsubcomplex13）。研究表明将GRIM-19基因敲除后，鼠胚发育到9.5d即发生死亡。胚泡中缺失GRIM-19的表达则导致生长迟滞，线粒体结构异常、细胞内分布紊乱。因此，作为线粒体复合物Ⅰ的基本功能单位，GRIM-19在胚胎发育的早期起着关键性作用。

Chen等在研究非洲爪蛙的呼吸链对早期胚胎形成的作用时发现，敲除GRIM-19会导致胚胎的心脏功能缺陷，而这些缺陷能被反式激活的活化T细胞核因子-4（nuclearfactorofactivatedTcells-4，NFATc4）所完全解决。这证明正常心脏的形成需要功能完整的呼吸链，同时也证明NFAT的活化水平和GRIM-19的表达水平决定了呼吸链的作用稳定性。Lu等通过对GRIM-19的显性负性突变体的研究发现，当GRIM-19表达降低时，跨膜电位降低导致细胞对致死因子的敏感性增加。其中，GRIM-19的C-端是维持跨膜电位的关键区域。

在相关疾病中所起的作用

1病毒侵袭

在病毒感染导致细胞癌变的过程中，GRIM-19很可能是病毒癌基因结合的靶点。目前的研究认为，病毒癌基因编码的蛋白与GRIM-19结合以后，主要依赖两种机制参与肿瘤的形成：⑴抑制GRIM-19的表达，导致感染病毒的细胞不能启动凋亡程序，例如Kaposi肉瘤相关疱疹病毒编码的vIRF1与GRIM-19结合后，抑制了RA/IFN诱导的凋亡；⑵抑制GRIM-19迁移至细胞核内，导致GRIM-19继续在线粒体中产生大量ATP，为病毒的大量复制合成提供能量，例如人巨细胞病毒合成的β2.7RNA，抑制鱼藤酮（rotenone）诱导的GRIM-19迁移至细胞核内，抑制了鱼藤酮诱导的细胞凋亡。研究发现，HHV-6B的早期反应基因（HHV-6BIE）编码的U95蛋白与GRIM-19存在交互作用，应用RNA干扰技术能有效地减少U95mRNA的数量，并且削弱其降低线粒体膜电位作用，提示HHV-6B感染可能通过影响GRIM-19的功能而干扰凋亡信号的传导。

2细菌感染

NOD2（nucleotideoligomerizationdomain-2）是哺乳动物细胞的病原体的识别分子。目前认为，受到细菌侵袭后，GRIM-19使肠上皮细胞活性氧的产生增加，同时调节NOD2对细菌性病原体的识别和消除。研究发现，造血过程中STAT3的缺失可造成小鼠Crohn病，GRIM-19表达下调导致NF-κB的活化水平下降;相同的现象也存在于NOD2的突变体中。Barnich等发现在Crohn病患中，病变部位黏膜GRIM-19的mRNA水平比正常黏膜低。另外，相对于GRIM-19而言，GRIM-19的上游基因和调节基因对Crohn病的易感性起着更重要的作用。

3神经组织

研究发现，缺血的大脑半球的GRIM-19的mRNA、蛋白水平明显高于对照半球，其中，GRIM-19在神经元细胞的表达水平高于星形胶质细胞，当细胞暴露于IFN/RA中，可诱导GRIM-19表达、增加GRIM-19的蛋白水平，导致细胞凋亡；消除GRIM-19，降低活性氧能对抗凋亡。

与肿瘤的关系

1肾癌

在肾细胞癌尤其是透明细胞型肾癌中，GRIM-19的表达缺失或受到明显的抑制。但19号染色体的特定异常却很少发生在肾细胞中。GRIM-19的表达下调导致依赖STAT3的基因表达增加，从而促进肾肿瘤的生长。

2前列腺癌

GRIM-19的基因定位于19p13.1-13.2，主要参与前列腺肿瘤的发生。研究发现，将GRIM-19与STAT3-shRNA联合运用能够抑制依赖STAT3的基因的表达，从而抑制前列腺肿瘤的生长；同时还可有效地抑制基质金属蛋白酶（MMP-2）和血管内皮生长因子（VEGF）的活性，最终抑制肿瘤的转移；STAT3的反式激活和抑制因子的丢失都可造成前列腺癌的发生。另外，变异的STAT3蛋白（酪氨酸磷酸化有缺陷的）可作为一种转录因子以激活与IL-6相关的特定基因转录。

3肺癌

研究表明，肺癌组织中GRIM-19蛋白表达随肿瘤恶性程度的升高而显著下降、甚至缺失；GRIM-19蛋白的阳性率与肺癌患者的临床分期显著相关，但与肺癌的组织类型、有无区域淋巴结转移、分化程度以及患者的性别、年龄及吸烟指数无关；研究还发现，GRIM-19在正常肺组织中的阳性定位以细胞浆为主，而在非小细胞肺癌（NSCLC）组织中的阳性定位以细胞核为主，提示肿瘤发生过程中GRIM-19的分布由胞浆转入细胞核。

4直肠癌

研究发现，在结直肠癌组织中存在STAT3的持续高表达和GRIM-19的低表达共存现象；GRIM-19蛋白在结直肠癌组织中的低表达或缺失与结直肠癌的发生、发展及侵袭性相关，而与基因突变无关；同时，GRIM-19的表达程度与肿瘤的分化程度、临床分期有关。

5甲状腺癌

GRIM-19的突变是第一个对甲状腺Hurthle细胞肿瘤（Hurthlecellneoplasms，HCNs）特异的核基因突变。有学者认为，GRIM-19作为线粒体代谢和细胞凋亡过程中的关键成分，其变异可能参与散发性或家族性HCNs的发生。这些突变的基因阻碍了氧化磷酸化及细胞能量的产生过程，从而影响了线粒体的功能；这可能是HCNs细胞中线粒体数量改变的原因。当细胞能量的产生存在缺陷时，细胞会通过反馈机制增加线粒体的数量。Ret/ptc-1的重排缺失提示GRIM-19突变可能是肿瘤发生的诱发原因。

6宫颈癌

在原发性宫颈癌中，GRIM-19的蛋白表达水平下降，但STAT3及其下游的靶基因处于高表达状态。另外，体内实验发现，恢复GRIM-19的表达水平可下调与STAT3相关的基因表达，并抑制肿瘤生长。同时，GRIM-19抑制肿瘤侵袭性和血管形成相关因子的表达则能限制肿瘤的生长。值得一提的是，Zhou等检测4例人类乳头瘤病毒（HPV）阳性的宫颈组织时，并未发现宫颈癌细胞，提示细胞虽然受到HPV感染，但病毒的入侵被某些机制所终止；同时在正常宫颈和宫颈癌组织的HPV检测中，HPV感染、GRIM-19以及STAT3的表达水平之间无明确的联系。

7肝癌

IL-6是肝炎条件下发生肝癌的危险因子，持续高水平的IL-6可能造成肝脏损伤。研究发现，在肝癌治疗中IL-6通过活化STAT3诱导药物抵抗。索拉菲尼（一种多重激酶抑制剂）可通过抑制STAT3的活化而达到克服肿瘤耐药的效果。GRIM-19被认为是STAT3表达和激活的阴性调节子，这为肝癌治疗提供了新的方向。

热点讨论和前景

大多数肿瘤细胞中GRIM-19作为一种促凋亡基因其表达水平是降低的，但肿瘤的生长需要能量，而GRIM-19作为呼吸链中复合体I的重要亚单位，它的表达减少，预示着肿瘤在能量需求方面有着其他的途径，这将会成为肿瘤研究和治疗的新方向。GRIM-19在肿瘤凋亡中的信号传导通路以及相关因子是今后需要研究的重点。针对GRIM-19的靶向治疗的研究可望将成为肿瘤治疗的新方向。