白细胞对肿瘤控制的影响范文

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作者：张宽张崇志冯子琪单位：内蒙古农业大学包头轻工职业技术学院

IL-17的促进肿瘤生长的作用机理

大量试验证明，IL-17与癌症存在着一定联系。在一些患有肿瘤机体体内检测到IL-17水平明显高于正常机体。在移植了肿瘤细胞的裸鼠模型上，若抑制IL-17的表达，则肿瘤的生长明显受到抑制，同时，局部的血管密度也明显降低。转入IL-17的肿瘤组织中血管密度明显增加，说明，IL-17通过促进肿瘤组织中血管增生而促进肿瘤生长和扩散。血管增生是在生理或病理情况下，组织中已有的血管产生新的血管分支的过程，主要依赖于血管内皮细胞的激活、转移和分裂增殖。这一过程受到局部微环境中促进和抑制血管再生物质的调节。肿瘤内血管的密度和新生速度关系到肿瘤生长速度的快慢。Madhur等（2011）研究表明，IL-17参与调节血管增生，作用于小鼠眼角膜可以促进血管新生，在小鼠关节内表达的IL-17可以促进局部的血管增生。

肿瘤细胞内重组IL-17蛋白或逆转录IL-17基因均未能对肿瘤的体外增殖产生影响。为了深入研究IL-17调节血管新生的调控方式和信号传导途径，近年研究者做了大量相关研究。IL-17通过PI3K/AKT1信号途径调节肺微血管内皮细胞（HMVEC）的迁移。IL-17主要通过IL-17受体C来介导HMVEC的趋化和血管形成（Pickens等，2010）。也有研究报道，IL-17对血管内皮细胞无直接作用，其可能通过上调血管内皮生长因子（VEGF）的表达来促进血管新生（Ryu等，2005）。

通过检测血清中的IL-17水平、P53的表达、VEGF的含量，发现在结肠中IL-17与肿瘤的关系密切。在患有结肠癌机体的血清中P53的表达量与IL-17水平相关，不表达P53的结肠癌机体体内的IL-17水平显著高于表达P53的机体。虽然P53和VEGF之间无明显的相关性。但是二者共同表达可以引起肿瘤的组织学和核级的变化。IL-17可能是结肠癌的肿瘤发展的一个重要标志（Radosavljevic等，2010）。

IL-17促肿瘤生长作用还与肿瘤细胞和肿瘤相关的基质细胞表面IL-17受体的分布有关。Wang等（2009）研究表明，在慢性淋巴细胞白血病（CLL）机体循环血液中，随着IL-17水平升高，血液和淋巴组织中的Th-17细胞数也增多，同时单核细胞和部分B细胞表面的IL-17RA和IL-17RB表达量增多。这些条件可以共同作用，提高促存活因子、促生长因子和促血管新生因子的表达量，从而促进肿瘤的生长。IL-17可能与TNF-α共同作用而发挥促血管新生作用。再生障碍性贫血症机体单核细胞中IL-17的表达量高于正常水平，IL-17可以促进TNF-α、IL-6和IL-8的表达量，这可能与再生障碍性贫血症发病机理有关（Gu等，2008）。

IL-17、TNF-α和IL-1β可以增强VEGF的分泌，同时IL-17可以增强TNF-α刺激VEGF表达的功能（Honorati等，2006）。IL-17的促进肿瘤生长的作用可能是通过IL-6-Stat3信号途径发挥作用的。González-Al-varo等（2009）认为，在IL-17阴性表达的小鼠模型上，黑色素瘤和膀胱瘤细胞生长受到明显抑制，然而在IFN-γ阴性表达的小鼠模型上，上述两种肿瘤细胞生长速度大大提高，部分原因在于瘤内的IL-17的表达量提升。IL-17可以诱导IL-6的表达提升，接着激活瘤源性的Stat-3，进而上调促血管生成和促存活基因的表达。如果抑制了JAK/STAT信号途径的传导，TNF和IL-17的表达也会相应消减。

在肿瘤微环境中，通过调节IL-17分泌细胞的活性和上游信号分子的活性来调节IL-17对肿瘤的作用。肿瘤组织的γδT细胞可以产生IL-17，促进血管新生，从而推进肿瘤发展（Bruno，2010）。

Wakita等（2010）研究表明，抗γδ-TCR的中和抗体可以抑制肿瘤微环境中由γδT细胞的IL-17产生量。肿瘤细胞激活的单核细胞可以通过释放一系列的细胞因子作用于可以分泌IL-17的CD8+T细胞（Tc17），增加Tc17分泌IL-17的量（Kuang等，2010）。转化生长因子（TGF-β）是在Th-17发育过程中起重要作用的一种生长因子。TGF-β可通过上调IL-23R的表达量从而调节IL-23的功能。IL-23对Th-17的分化成熟是非必需的，但在Th-17细胞发挥机体防御功能时是必需的。所以，IL-23可能参与Th-17分泌IL-17的调节。

IL-17的抗癌作用机理

在免疫缺陷的小鼠体内，IL-17可以通过促进肿瘤组织中血管新生而促进肿瘤的生长，然而IL-17在抑制肿瘤发生发展过程中，可通过加强机体肿瘤免疫发挥抗肿瘤作用。敲除IL-17会降低机体免疫能力，尤其是减少肿瘤特异性的T细胞。用敲除IL-17基因的小鼠注入MC-38细胞系，建立肿瘤模型，肿瘤细胞的增殖和向肺部转移能力明显高于正常表达IL-17的小鼠，伴有肿瘤浸润的淋巴结中γ干扰素NK细胞和肿瘤特异性γ干扰素阳性T细胞数量减少，而且NK细胞和T细胞的功能也减弱（Kruczed等，2009）。小鼠纤维肉瘤细胞中转入IL-17基因，可以提高MHCI和MHCII分子的表达，从而增强抗肿瘤免疫（Hirahara等，2001）。IFN-γ在IL-17的抗肿瘤作用中起辅助作用。Hirahara等（2001）试验证明，与对照组相比，IFN-γ-/-小鼠体内黑色素瘤细胞和膀胱癌细胞生长活性增强。同时敲除IL-17和IFN-γ基因的小鼠体内，两种细胞生长情况类似于IL-17-/-小鼠体内生长情况。

在肿瘤患者和自身免疫性疾病的患者体内均有IFN-γ+IL-17+T细胞存在，肿瘤微环境中IFN-γ和IL-17可以结合到活化的T细胞表面，参与自身免疫反应。有研究者用带有黑色素肉瘤表位的CD4+T细胞特异性受体的转基因小鼠研究IL-17和Th-17与肿瘤的关系，将黑色素肉瘤移植到转基因小鼠体内后，这些CD4+T细胞对黑色素肉瘤细胞有明显的排斥作用。进一步说明，IL-17通过作用于免疫系统抑制肿瘤生长扩散（Maniati等，2010）。IL-17B可能通过抑制血管新生参与抑癌作用，在高剂量IL-17B的作用下，内皮细胞（HECV）的黏附和迁移作用受到了抑制，从而抑制了血管的新生（Sanders等，2010）。

结语

目前，IL-17与肿瘤生长之间的关系还不是很明晰，在促肿瘤生长和抑制肿瘤生长双重作用之间的平衡或者转化点的确定还有待研究。IL-17虽然可以促进血管增生，但是CD4+T细胞产生IL-17的量与肿瘤微环境中的血管密度成正相关。选择合适的研究对象对IL-17功能的深入研究非常有意义。在探明调节表达IL-17的机制和IL-17调节肿瘤生长所经过的信号转导途径基础上，IL-17很有可能服务于肿瘤疫苗的开发与研究。