pH敏感性壳聚糖海藻酸钠水凝胶制备及其性能范文

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【摘要】目的制备壳聚糖/海藻酸钠硝苯地平水凝胶，考察不同浓度和比例的壳聚糖和海藻酸钠对药物的缓释作用，并考察水凝胶的ph敏感性。方法采用复凝聚法制备硝苯地平水凝胶，通过改变辅料的浓度来考察其对硝苯地平的缓释作用，用正交试验优选最佳工艺；用转蓝法研究所制水凝胶的释放度，通过改变释放介质的pH值,考察该缓释药物对pH的敏感性。结果壳聚糖浓度为0.4%、海藻酸钠浓度为1.5%、搅拌速度为160r/min、壳聚糖溶液和海藻酸钠溶液的体积比为6：1时为最佳工艺。硝苯地平水凝胶在人工胃液中几乎不溶解，在人工肠液中4h内完全溶解。结论硝苯地平水凝胶具有明显的缓释作用和较强的pH敏感性。

【关键词】pH敏感性；硝苯地平；壳聚糖；海藻酸钠；释放度

【Abstract】ObjectiveTopreparechitosan-sodiumalginatehydrogelscontainingnifedipine.pH-sensitivebeheviourofhydrogelsindifferentpHmediumwasinvestigated.MethodsTopreparesustained-releasehydrogelsofnifedipinewithcomplexcoacervation,thesustainedreleaseeffectofhydrogelsonnifedipinewasstudiedbyalteringtheconcentrationofchitosanandsodiumalginateinthecourseofhydrogelpreparation.Meanwhile,thedissolutionrateofthepreparedhydrogelswasdetermined,andpH-sensitivebeheviourindifferentpHmediumwasinvestigated.ResultsSustained-releasehydrogelscontainingnifedipinedon’tdissociateinsimulatedgastricfluid,butinsimulatedintestinalfluidnifedipinedissociatecompletelyinfourhours.ConclusionThedissolutionrateofthehydrogelswasslowercomparedwiththecommonbrts,andthehydrogelsshowspHsensibility.

【Keywords】pH-sensitive；nifedipine；chitosan（chitin）；sodiumalginate；dissolutionrate

智能药物是利用高分子智能载体制备而成的，通过系统协调材料内部的各种功能，对环境可感知且可响应，它能对周围环境的刺激因素，如温度、pH值、离子、电场、磁场、溶剂、反应物、光或应力等做出有效响应并且自身性质也随之发生变化，能够达到定量、定时、定位靶向、高效、低毒，其释药行为与人体生理环境和相关病理要求一致的智能化效果，解决[本文由网站公文大全收集整理]了常规片剂、胶囊、注射剂等药物不能按疾病本身要求释放药物且不良反应多的缺陷，降低药物毒副作用，使临床用药更科学、合理，达到了治疗疾病时用药的智能化和按需释放药物，减少给药次数，避免重复给药和盲目用药给患者带来的损伤，减轻患者的经济负担。本文是针对其中之一的pH敏感性智能药物的初步研究。

硝苯地平（nifedipine,Nf）为钙离子（Ca2+）阻滞剂，对冠心病、心绞痛有较好的治疗作用［1］。但该药有反射性增加心率作用，因此，血药浓度高时,心率就加快,易导致猝死［2］。另外，该药存在半衰期短、给药次数多的缺点。壳聚糖是近年来引起医药界广泛重视的天然新药材,具有无毒,无刺激性,生物相溶性好的特点,是良好的控释、缓释药物载体［3］。本文用复凝聚法将硝苯地平与壳聚糖和海藻酸钠制成水凝胶,旨在达到缓释目的，从而克服以上缺点。

1仪器与试剂

1.1仪器紫外可见分光光度仪（UV-2401PC,日本岛津），78-1磁力搅拌器（江苏省金坛市正基仪器有限公司），ZRS-8智能溶出实验仪（天津大学无线电厂）。

1.2试剂硝苯地平对照品（自制），硝苯地平片（山西临汾云鹏药业有限公司，批号20050201），壳聚糖（中国科学院兰州化物所，脱乙酰度80%），海藻酸钠（上海化学试剂站分装厂，批号041129），氯化钙（西安利君精华药业有限责任公司，批号002036），吐温-80（南京威尔化工有限公司，批号20040402）；其他试剂均为分析纯。

2方法与结果

2.1硝苯地平缓释凝胶的制备［4］称取硝苯地平对照品适量，加入海藻酸钠水溶液中，在磁力搅拌器上搅拌均匀，在搅拌下将所得混悬液用注射器（2号针头）以每小时20ml的速度滴加到壳聚糖的2%醋酸溶液（内含1.5%的氯化钙）中，加毕，继续搅拌5min，过滤，水洗，得淡黄色水凝胶，室温自然干燥，得干凝胶。

2.2水凝胶的最佳工艺优选为确定制备水凝胶的最佳工艺，通过正交试验进行优选。以所制得的水凝胶干燥后的外观性状，药物包封率和累计释放百分含量为指标综合进行评价。以壳聚糖浓度，海藻酸钠浓度，搅拌速度和壳聚糖溶液与海藻酸钠溶液的体积比为考察因素，选用L9（3

4）正交表进行试验，确定最佳参数。因素水平见表1，结果见表2，方差分析见表3。表1因素水平表表2正交试验结果注：*综合评分：以外观形状（+++，5；++，3；+，1）、包封率和释放百分含量（以每10个百分点为1分，最高为10分）为考察指标。外观形状评分时乘以加权系数0.2，而包封率和释放百分含量这两项均乘以加权系数0.4，计算总分。表3方差分析注：F0.05（2,2）=19.0；F0.01（2,2）=99.0

由表2可见，影响最小者为海藻酸钠的质量分数，可把该项作为误差项处理，进行方差分析。从实验结果表可以看出，最佳工艺为A1B2C3D3，即壳聚糖的浓度为0.4%，海藻酸钠浓度为1.5%，搅拌速度为快速（160r/min），壳聚糖溶液与海藻酸钠溶液的体积比为6：1。以所定最佳工艺进行验证试验，得药物含量为5.56%，包封率为75.12%，释放度为81.72%。

2.3测定条件的确定硝苯地平在水中不溶，在人工胃液和人工肠液中也不溶，而在0.4%吐温-80水溶液中有较好的溶解度，也不干扰测定。用0.4%吐温-80水溶液配制一定量的硝苯地平溶液，按紫外分光光度法（《中国药典》2005年版二部附录ⅣA）在190～400nm波长范围内扫描。发现在333nm有较好的吸收，各种药用辅料在此均无吸收，故选择333nm作为测定波长。

2.4标准曲线的制备精密称取硝苯地平对照品25mg，置于100ml量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，作为储备液。精密吸取上述储备液50ml，用0.4%吐温-80溶液稀释至250ml，得50μg/ml的标准液，再取标准液配制成浓度分别为5、10、15、20、30、35μg/ml的溶液，按分光光度法（《中国药典》2005年版二部附录ⅣA）在333nm波长处测定吸收度，结果见表4。表4浓度-吸收度结果以硝苯地平浓度C为横坐标，吸收度A为纵坐标进行线性回归，得标准曲线方程为C=50.17A+0.602，r=0.9999

2.5硝苯地平含量的测定称取所制的pH敏感性硝苯地平水凝胶若干，用pH6.8的磷酸盐缓冲液（内含0.4%吐温-80）充分溶解的状态下，稀释成适当的浓度，测定吸收度A，计算浓度C。按下列计算式子计算水凝胶中药物的含量及包封率。

药物含量=C（μg/ml）×提取液总体积颗粒重量

包封率=药物含量×颗粒总重量硝苯地平投入量

2.6硝苯地平水凝胶释放度的测定以市售硝苯地平片为对照，按转篮法（《中国药典》2005年版二部附录ⅩD）测定释放度。取所制硝苯地平水凝胶和硝苯地平普通片，分别以人工胃液（pH=1.5）和人工肠液（pH=6.8）（二者均含有0.4%吐温-80）300ml为释放介质，温度为37±0.5℃，转速75r/min,每隔一定时间取样5ml，以微孔滤膜（0.8μm）滤过，并同时补加相同体积的介质，于333nm处测定吸收值，计算累积释放度。结果见表5。表5不同介质中药物释放度结果由表5可知，硝苯地平缓释水凝胶在人工胃液中几乎不溶解，故释放百分含量较低，而在人工肠液中，硝苯地平缓释水凝胶在4h之内全部溶解，且具有较高的释放度。由此可知，硝苯地平缓释水凝胶的释放具有pH敏感性。

3讨论

硝苯地平是难溶性药物，在水中的溶解度极低，在其制剂的溶出度测定中，常规方法达不到浓度要求，所以在溶出介质中加入非离子表面活性剂吐温-80，通过其增溶作用，使硝苯地平的溶解度增加，从而更好的去测定其释放度［5］。人体胃肠道存在天然表面活性剂，因此在溶出介质中加入适量表面活性剂是可行的［6］。

实验结果表明，以海藻酸钠和壳聚糖为载体制得的硝苯地平水凝胶具有缓释作用，而且体外释放呈现pH敏感性。制备水凝胶的机理是海藻酸钠与氯化钙反应生成圆型海藻酸钙骨架，同时将药物包裹在其中；另外，海藻酸钠还可与壳聚糖的醋酸盐形成聚离子复合物填塞骨架网眼，使药物释放受到阻碍［3］，从而达到缓释的目的。

壳聚糖/海藻酸钠是一种pH敏感性水凝胶，它仍具有壳聚糖良好的生物相容性和可降解性，其制备工艺简单友好，克服了壳聚糖只能在生理pH值之下溶于液体的弊端，能够在pH为6.8左右时溶解，从而满足各种不同的生理需要［7］。

本文制备壳聚糖/海藻酸钠水凝胶，方法简便。但是通过文献资料可知硝苯地平对光具有不稳定性［5］，在进行药物含量及包封率的测定时，由于要使水凝胶全部溶解并且使药物完全释放，因此耗时较长，容易导致硝苯地平见光分解，故在实验的过程中，应注意避光操作。

【参考文献】

1陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学，第15版.北京：人民卫生出版社，2004，326.

2易以木，杨唐玉.硝苯地平长效缓释片的研究.中国医院药学杂志，1999，19（5）：267-269.

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4卢凤琦，曹宗顺，赵焰.壳聚糖-海藻酸钠微囊对药物的缓释作用.中国医药工业杂志，1996，27（6）：247-249.

5牛华英，马萍，辛艳菇，等.硝苯地平制剂的溶出度测定方法.齐鲁药事，2005，24（5）：311-312.

6傅崇东，蒋雪涛，原晓飞.介质对硝苯地平缓释制剂溶出行为的影响.中国医药工业杂志，1998,29（2）：64-67.新晨