人乳头瘤病毒及其感染免疫进展范文

本站小编为你精心准备了人乳头瘤病毒及其感染免疫进展参考范文，愿这些范文能点燃您思维的火花，激发您的写作灵感。欢迎深入阅读并收藏。

【关键词】人乳头瘤病毒；感染免疫；转化机制；综述

人乳头瘤病毒（humanpapillomavivus,HPV）持续性感染是造成临床上尖锐湿疣复发或宫颈癌发生的原因，机体针对HPV难以建立起有效的免疫反应，尤其是HPV感染后局部细胞免疫功能低下是HPV持续性感染的根本原因所在。以下就HPV一般概况、HPV对宿主皮肤黏膜组织侵袭感染过程和宿主细胞的免疫应答反应进行综述。

1HPV概况

1.1HPV基因结构及功能

HPV属乳多空病毒科乳头瘤病毒属，为环状双链DNA病毒，与组蛋白结合构成核体，呈二十面体对称，成熟毒粒由蛋白壳粒组成，无类脂质包膜，直径45～55nm，相对分子质量（Mr）约为5×106，其基因组由长度7.2～8.0kb的双链闭环DNA组成。HPV基因组一个共同的特点是所有主要的开放读码框架(openreadframes,ORF)均由1条DNA链编码和转录，其早期和晚期信使的产生需要散在的转录和加工信号［1］。HPV基因的主要ORF均由同一条DNA链所编码,而且可能共有1个启动子,分早期区、晚期区和长控制区3个功能区。早期区含有8个ORFs或基因,约占4000bp,其编码产物依次为E6、E7、E1、E8、E2、E4、E3和E5。这些基因产物分别涉及病毒DNA的复制、转录控制和诱导宿主细胞发生转化等功能。其中E2、E6和E7是病毒癌基因，E6和E7编码蛋白可调控病毒生长与繁殖，参与调节L基因转录；E2充当E6和E7的阻遏物。E1是病毒复制编码蛋白，可能为DNA聚合酶功能调节蛋白，可使病毒增殖。E6与抑癌基因p53的灭活密切相关，E7可以与pRB结合引起转录因子E2F的释放，影响有丝分裂和细胞周期有关基因的表达，E6和E7有协同作用［2］。晚期区也称L区，约3000bp,位于53和89基因图单位之间，与早期区转录方向一致，编码2个结构蛋白，即主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2，L1是主要的种特异性抗原，L2是型特异性抗原，L1或L1/L2在真核细胞内能组装成病毒样颗粒（VLP）。长控制区即非编码区,位于L区末端和早期区起始端之间,长约1000bp,包含DNA复制起始、增强元件和转录增强序列［3］。

1.2HPV分型以及与疾病的关系

HPV宿主细胞谱窄,只在终末分化的皮肤或黏膜上皮细胞内生长。由于其宿主细胞的特殊性，即终末分化的上皮细胞不能再分裂，使得HPV不能在体外培养。因此,不能通过分离病毒来确定型别。迄今为止已发现HPV有100多种型别，且对其鉴定的数目仍在不断增加。目前新的分类标准是:在晚期基因、早期基因和上游调节区(即长控制区)与已知型别基因的同源性小于90%为新型别；同源性在90%～98%之间为亚型；同源性>98%则为变异株或多态性［4］。

通常依据HPV与人类皮肤和黏膜良性和恶性肿瘤的关系,将其分为低危型和高危型。低危型包括HPV6、11、40、42、43、44、54、61、70、72和81等，高危型包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82等。HPV感染与很多疾病的发生有关，如HPV6、11、42、43型等低危型主要与生殖道或皮肤疣如寻常疣、扁平疣及脂溢性角化、鲍温样丘疹病等有关。HPV16、18、31、33等高危型主要与宫颈上皮内瘤样病变（cervicalintraepithelialneoplasia，CIN）和宫颈鳞状细胞癌等病变有关［5］。生殖道是HPV感染最常见的部位之一，各型HPV引起生殖道的亚临床感染是极其相似的。越来越多的文献报道HPV的感染与头颈部鳞癌和呼吸道鳞癌,如扁桃体癌、鼻咽癌和肺癌等有关［6］。

2HPV感染和转化的机制

HPV是严格嗜上皮病毒，一般认为，HPV是经黏膜、皮肤的擦伤或微小伤口进入鳞状上皮基底细胞层的，病毒感染的发生很可能是由于在伤口愈合过程中激活了细胞分裂所致。侵入上皮后，DNA在基底层细胞中复制，随着基底细胞的分化成熟向表层移动，细胞内病毒衣壳蛋白表达并包装病毒DNA形成完整的病毒颗粒，修饰后可释放到上皮表面，经密切接触可传与他人或从角化层表面脱落播散到周围环境中。病毒感染持续时间与HPV类型及机体因素有关。宿主对感染的反应在各型HPV中相同，通常生殖道细胞是在感染HPV后3个月出现病灶，而其它部位则一般是在感染后3周至8个月之间。一些观察认为潜伏期无法估计，有些病变是在感染HPV数年后才出现。检查疣内的所有细胞发现往往含有同一种型别的HPV基因，提示乳头瘤是从感染的单个基底细胞增生而来［7］。各种鳞状上皮(包括皮肤角质层、无角化黏膜)都易于感染，在鼻黏膜、喉黏膜和子宫颈黏膜及在愈合伤口边缘区的柱状上皮和鳞状上皮移行区带处，是嗜黏膜型乳头瘤病毒最敏感的地方。可以分裂的基底层细胞很可能是病毒DNA的贮存处，带有病毒DNA的上皮细胞也可以不出现任何临床表现而呈潜伏状态。

感染HPV后有3种可能的结局:（1）HPV基因组可能成为稳定的非整合状态的附加体潜伏在宿主内,没有明显的临床症状及形态学变化。（2）大量繁殖的HPV导致活动性感染,进而诱发鳞状上皮增殖,转变为良性肿瘤(如疣和乳头瘤)。（3）HPV基因组整合到宿主染色体的高危区,干扰了对高度致癌病毒癌基因的控制，从而引起各种肿瘤［8］。

HPV型别与不同的病变有关。尖锐湿疣和轻度非典型增生与6和11型有关，而重度非典型增生和恶性病变则与16和18型有关。在恶性病变中HPV基因组通常不以附加体(即游离)的形式存在,而是整合到宿主细胞基因组中,如80%的宫颈癌有HPV基因组的整合。E2基因是最明显的整合位点。正常状态下,E2基因产物的功能是转录调节,一旦整合,E2正常的功能被阻断,这似乎是病毒致癌基因起作用的关键所在。所有肿瘤均含有并表达E6和E7,丧失E2调节的结果导致了E6和E7癌蛋白的过度表达［2］。

E6结合并降解p53是细胞转化的关键，E6蛋白的N端及锌指Ⅰ区是作用的关键区,能与细胞内相对分子质量为100000的E6-AP(associatedprotein)形成具有泛素（ubiquitin）蛋白连接酶活性的复合物,进而特异性地结合并降解p53，此外E6还能通过p53非依赖性途径促使细胞增殖。E6

尚可通过激活端粒酶和灭活G2关卡使正常细胞永生化或使癌前病变发展为癌［9］。E7与RB1反应是E7转化活性的关键,高危型HPVE7与RB1亲和力很强,结合后使E2F/RB1复合体解离,E2F功能恢复,G1/S期转换所需的基因得以转录。E7还能直接作用于细胞周期重要调节蛋白（CyclinA、CyclinE、CDK2、P21和P27）,使细胞周期紊乱，导致细胞无限增殖。体外转录试验也已经证实,E6和E7是很强的细胞转化和致癌基因［10］。

3HPV感染与机体的免疫反应

在年轻女性中，HPV感染非常普遍，但大多可自然缓解，仅少数妇女发展为持续性感染，并可发展为CIN,甚至进展为浸润型宫颈癌，提示在大多数HPV感染患者中有足够的免疫防御机制对抗病毒。HPV感染可激发细胞免疫和体液免疫。

3.1细胞免疫

艾滋病患者及器官移植后长期使用免疫抑制剂患者HPV感染的发生率均明显高于普通人群，HIV感染患者CIN的发病率可达32%，而且患者免疫缺陷的程度与HPV感染所引起的宫颈损害严重程度一致［11］，肾移植接受者肛周生殖道HPV感染率和HPV相关CIN的发病率比普通人群高9～17倍［12］。组织学证实，生长旺盛的生殖道疣缺乏免疫细胞，极少的CD8+细胞和单核细胞主要存在于间质，当疣消退时，在上皮和间质中可观察到大量CD4+和CD8+淋巴细胞浸润，这些均显示CD4+T细胞所主导的Th1型反应在控制HPV感染过程中非常重要［13］。此外，在HPV感染患者或曾经感染HPV的患者可检测到HPV特异性细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxicTlymphocytes,CTL)，在清除HPV感染的患者CTL反应可达63％，而在HPV阳性的CIN患者CTL反应仅为14%。在宫颈癌和CIN(Ⅱ/Ⅲ)患者中，针对HPVE7特异性CTL较稀少，而针对HPV-16E6、E7蛋白的CTL对CINⅠ的进展有保护性作用，提示有效的CTL激活在清除HPV感染和HPV感染引起的鳞状上皮损害中有非常重要的作用［14］，而且,CD4和CD8产生的多种细胞因子参与了此过程，在HPV感染引起的皮肤损害消退时，干扰素、肿瘤坏死因子α和白介素12表达增加［15］。以上这些均证实宿主的细胞免疫反应对HPV感染的转归起决定性作用。

3.2体液免疫

过去认为抗体与HPV感染无关，因为体液免疫失调的患者HPV感染机会与正常人没有差异。最近的研究表明在85.7%HPV感染但没有宫颈病理改变的妇女血清中检测到HPV16的中和性抗体，在CINⅠ级和CINⅡ/Ⅲ级妇女中此抗体的检出率分别为21.5%和15.7%，而宫颈癌患者无一例检测到抗HPV16的中和性抗体，该研究显示，中和性抗体的存在与HPVDNA的低拷贝相关，CIN的消退与抗HPV16的中和性抗体存在呈正相关，该抗体可通过抑制复制的HPV再感染细胞，降低病毒载量而阻止HPV相关宫颈损害进一步发展［16］。因此，体液免疫可能对控制HPV感染也具有重要作用。

【参考文献】

［1］STANLEYMA.Humanpapillomavirusandcervicalcarcinogenesis［J］.BestPractResClinObstetGynaecol，2001，15(5):663-676.

［2］ZURHAUSENH.Papillomavirusinfections-amajorcauseofhumancancers［J］.BiochimBiophysActa，1996，1288(2):F55-78.

［3］STUNKELW,BERNARDHU.Thechromatinstructureofthelongcontrolregionofhumanpapillomavirustype16repressesviraloncoproteinexpression［J］.JVirol,1999,73(3):1918-1930.

［4］BEUTERKR,TYINGS.Humanpapillomavirusandhumandisease［J］.AmJMed,1997,102(5A):9-15.

［5］MUNOZN,BOSCHFX,deSANJOSES,etal.Epidemiologicclassificationofhumanpapillomavirustypesassociatedwithcervicalcancer［J］.NEnglJMed,2003,348(6):518-527.

［6］HAPK,CALIFANOJA.Theroleofhumanpapillomavirusinoralcarcinogenesis［J］.CritRevOralBiolMed,2004,15(4):188-196.

［7］HEBNERCM,LAIMINSLA.Humanpapillomaviruses:basicmechanismsofpathogenesisandoncogenicity［J］.RevMedVirol,2006,16(2):83-97.

［8］FEHRMANNF,LAIMINSLA.Humanpapillomaviruses:targetingdifferentiatingepithelialcellsformalignanttransformation［J］.Oncogene,2003,22(33):5201-5207.

［9］SANCLEMENTEG,GILLDK.Humanpapillomavirusmolecularbiologyandpathogenesis［J］.JEurAcadDermatolVenereol,2002,16(3):231-240.

［10］LONGWORTHMS,LAIMINSLA.Pathogenesisofhumanpapilloma-virusesindifferentiatingepithelia［J］.MicrobiolMolBiolRev,2004,68(2):362-372.

［11］deSANJOSES,PALEFSKY

J.CervicalandanalHPVinfectionsinHIVpositivewomenandmen［J］.VirusRes,2002,89(2):201-211.

［12］SESHADRIL,GEORGESS,VASUDEVANB,etal.Cervicalintraepithelialneoplasiaandhumanpapillomavirusinfectioninrenaltransplantrecipients［J］.IndianJCancer,2001,38(2-4):92-95.

［13］STANLEYMA.Immunobiologyofpapillomavirusinfections［J］.JReprodImmunol,2001,52(1-2):45-59.

［14］NAKAGAWAM,STITESDP,PALEFSKYJM,etal.CD4-positiveandCD8positivecytotoxicTlymphocytescontributetohumanpapillomavirustype16E6andE7responses［J］.ClinDiagnLabImmunol,1999,6(4):494-498.

［15］PALKERTJ,MONTEIROJM,MARTINMM,etal.Antibody,cytokineandcytotoxicTlymphocyteresponsesinchimpanzeesimmunizedwithhumanpapillomavirusvirus-likeparticles［J］.Vaccine,2001,19(27):3733-3743.

［16］KAWANAK,YASUGIT,KANDAT,etal.Neutralizingantibodiesagainstoncogenichumanpapillomavirusasapossibledeterminantofthefateoflow-gradecervicalintraepithelialneoplasia［J］.BiochemBiophysResCommun，2002,296(1):102-105.新晨