尼美舒利药学性质研究进展范文

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尼美舒利(nimesulide,NIM)是1985年成功上市的新型第三代非甾体抗炎药,不仅结构特殊,而且是一种高效、高选择性的COX-2抑制剂。其胃肠道不良反应较同类药物小,是临床用于镇痛和抗炎的首选用药之一[1]。近年来,NIM在防治或缓解全脑性缺血、局灶性缺血以及慢性脑血流灌注不足造成的白质损伤等脑缺血症导致的神经损伤保护方面也表现出极大的潜力[2-3],因而引起了国内外学者的广泛关注。现将国内外近几年对NIM体内药动学行为特点、含量分析方法以及剂型开发等与药剂学研究相关的文献资料做一综述,旨在为今后从NIM自身的药动学和药效学特性出发,兼顾速效、长效、高效的需求,开发起效迅速而药效持久、生物利用度高且安全方便的新型给药系统提供参考。

1体内过程研究

1.1肠吸收特性研究

洪丽娟等[4]采用大鼠在体单向灌流质量法研究NIM在大鼠各肠段的吸收动力学特征,利用重量法计算动力学参数。结果表明,十二指肠、空肠、回肠、结肠的吸收速率常数Ka和表观吸收系数Papp均无显著性差异。在一定范围内,药物浓度(0.2~10mg·L-1)和介质pH(5.4,6.8,7.4)对Ka和Papp也无显著性影响。此外在回肠段的吸收无自身浓度抑制现象,提示NIM的吸收为被动扩散机制;在pH5·4~7.4范围内吸收受pH影响小,且在每个肠段平衡后,每15min的Ka基本不变,提示NIM吸收动力学为一级吸收。以上研究表明NIM在全肠道均有较好吸收,且无明显的特定吸收部位,因此适宜制成口服1次(24h)缓控释给药制剂。

1.2分布研究

傅官铭等[5]采用HPLC法测定了大鼠口服NIM(40mg·kg-1)后体内各主要脏器组织中的分布,发现NIM在大鼠体内的分布以血清和脂肪中最高,脑组织中含量最低,各组织中药物浓度均于给药后4~5h达峰。小肠、心脏等组织药物清除速率与血清相近,其他组织药物清除速率较血清稍慢。各组织均有一定量的药物,可见该药广泛分布于机体组织,且无明显蓄积作用。

风湿性关节炎患者口服给药后吸收迅速而接近于完全,广泛与血浆白蛋白结合(血浆蛋白结合率大于99%);药物主要分布于细胞外液,其表观分布容积为0.18~0.39L·kg-1,说明药物与组织的亲和力较低且在组织中没有蓄积现象[6]。

1.3代谢研究

年龄、性别以及中度肾功能不全者对NIM的体内过程影响不明显,但肝功能不全者对代谢有明显的影响,需要调整给药剂量。在25~100mg范围内呈线性代谢动力学特征。超过200mg时,药动学呈明显非线性[6]。NIM表观消除半衰期约为4h,肝脏是惟一的代谢器官,几乎全部通过肝脏的细胞色素P4502C9,2C19以及CYP1A2转化成具有抗炎活性的代谢产物4-羟基-尼美舒利,然后以游离或络合的形式排泄。大鼠或人服用后迅速消除,多数药物在24h内即已消除[7]。

2分析方法研究

NIM广泛应用于临床,国际国内的制药企业多有生产,因此,有关NIM制剂的分析方法多集中在对制剂或血样中NIM的分析。但由于NIM本身有一定的光敏性,可分解成2-苯氧基-4-硝基苯胺和甲磺酸等多种产物[8],实际生产中需要简便有效的分析方法来测定制剂中的有关物质或降解产物。Za-charis等[9]采用胶束电动毛细管色谱法,以熔融石英毛细管柱分析制剂中的有关物质,成功分析测定了制剂中欧洲药典所规定的6种杂质。另有报道采用多元曲线分辨-交替最小二乘方法,通过更简便的紫外分光光度法替代色谱法用于检测NIM的降解产物[10]。此法可有效克服传统紫外法测定NIM及其降解产物之间存在光谱重叠的问题,并证实NIM的降解是由两步连续的一级动力学过程组成。这将进一步加强制剂的质量控制。

3药剂学研究

3.1注射剂

由于NIM半衰期较短,剂量相对较小,非常适合于注射给药,但由于本身几乎不溶于水(10μg·mL-1),至今还没有正式商品化。为提高NIM在水中的溶解度,人们利用新型制剂技术和新辅料制成水溶性制剂,将NIM带入水性介质,为解决NIM的水溶性问题开辟了一条新途径。

3.1.1助溶剂增溶注射液Agrawal等[11]研究了助溶剂(烟酰胺、抗坏血酸钠、哌嗪、苯甲酸钠及水杨酸钠)对NIM溶解度的增溶作用,以期能制备出NIM的水溶液用于注射给药。实验发现,助溶剂的增溶效应与其浓度呈非线性关系,只有当其达到某一临界浓度(criticalsoluteconcentration,CSC)时才具有显著的增溶效果。如助溶剂浓度为2mol·L-1时,所选助溶剂的溶解度增强效应以哌嗪最强(3248倍),其次为抗坏血酸钠、水杨酸钠和苯甲酸钠及烟酰胺。基于此实验结果,研究者以哌嗪为助溶剂制备了浓度为10和33.3mg·mL-1的NIM水溶液。

3.1.2包合物增溶注射液β-环糊精及其衍生物可选择性地与药物形成包合物,提高难溶性药物的水溶性,无论是羟丙基-β-环糊精还是β-环糊精与NIM的二元混合物,其溶解度仍然不大。为进一步提高NIM在水溶液中的溶解度,Alexanian等[12]同时考察了pH和水溶性聚合物对NIM环糊精(羟丙基-β-环糊精、β-环糊精和甲基-β-环糊精)包合物水溶性的影响。结果显示,NIM溶解度增加的顺序为甲基-β-环糊精>β-环糊精>羟丙基-β-环糊精,且随pH增高而增大。而在所选择的4种水溶性聚合物(CMC-Na,PEG,PVP和HPMCK4M)中,以0.1%HPMCK4M的影响最大,不仅增加了药物的溶解度,还使药物与环糊精之间的络合作用增加。但就可注射的制剂开发而言,溶解度的增加仍然有限。为进一步增加溶解度,Piel等[13]先将NIM与L-赖氨酸(1∶2,摩尔比)于纯水中超声混合,再加入等摩尔的β-环糊精,于一定温度下混合加热搅拌一定时间,最后喷雾干燥即得。元素分析、氢谱及热分析法均表明,所得复合物中NIM∶L-赖氨酸∶β-环糊精的摩尔比为1∶2∶1。环糊精的包合作用以及L-赖氨酸的离子化作用使该复合物的水溶性有显著增加(在纯水中的溶解度增强了3640倍,达到36.4mg·mL-1),为NIM可注射剂型的研发奠定了基础。

3.1.3温度敏感凝胶注射液Freitas等[14]以泊洛沙姆407(P407)为基质,制备了NIM温度敏感凝胶,可供肌内注射,延长了NIM在体内释放的时间和作用时间。但目前还缺乏这种制剂的体内疗效和刺激性研究数据。

3.1.4注射长效给药系统微球:Freitas等[15]以生物可降解多聚物聚乳酸(PLA)为载体,制备可供注射给药的NIM-PLA微球。研究发现载药微球为完整的球形结构,粒径为2.1μm。药物分散并吸附于PLA聚合物骨架上,包封率可达70%。体外释放度考察发现NIM微球具有明显的缓释效应。起初4h有突释现象,然后呈缓慢的指数释放。108h时也仅释药28.7%。药物体外释放符合Higuchi模型,表明药物的释放主要受孔道扩散控制,具有作为NIM肌内注射控释载体系统的潜力。

纳米粒:Ravikumara等[16]采用液中干燥法制备了NIM乙基纤维素纳米粒,并对投药比、聚合物浓度以及表面活性剂浓度进行了筛选。发现包封率随药物浓度的增加而下降。当投药比为1∶10,表面活性剂聚山梨酯80浓度为2%时,NIM乙基纤维素纳米粒的载药量最高(64.9%),平均粒径最小(244nm)。采用透析法考察体外释放度,结果药物的释放呈双相特征。其中,第一相突释为52.5%,12h时释放约为69%;第二相累积释药可达96%左右,其释药速率受到乙基纤维素的浓度及纳米粒粒径的影响,如乙基纤维素浓度越高阻滞作用越强,释放时间可达24h。以NIM溶液为对照,纳米粒中药物的释放引起溶血的程度呈浓度相关。因此,使给药间隔改为1天1次具有很大的应用潜力,但仍需进一步进行动物实验。

固体脂质纳米粒:固体脂质纳米粒(solidlipidnanoparticles,SLNs)具有改善难溶性药物溶解度、释药缓慢等一系列优点,给药后可选择性浓集于靶部位。作为药物载体,在提高肿瘤治疗方面具有较大的前景。将药物制成SLNs后经静脉注射给药,有可能增强药物的血液循环时间,并通过渗透和截留效应将药物累积在肿瘤部位,从而增强药效[17]。Bondi等[18]将NIM制备成粒径介于85~132nm带负电的SLNs,并考察了该载药纳米粒对人结肠腺癌HT-29和SW-480细胞系的抗增殖效应。结果显示,该纳米粒比NIM具有更好的抗肿瘤活性。但该SLNs的给药安全性以及对肿瘤细胞的实际靶向效应还需要更深入的研究。

3.2口服制剂

3.2.1口服液体制剂Seedher等[19]采用潜溶的方法,考察了NIM在各种常用醇中的溶解度。发现溶解度随碳链和溶剂介电常数的增加而减小,其中在纯PEG400中的溶解度最大(63.12mg·mL-1),是实验动物口服给药最佳的溶剂系统。适当加入乙醇可进一步减少PEG400的用量,如加入10%乙醇时溶解度为65.6mg·mL-1,说明两种溶剂有一定的协同作用。

3.2.2骨架型缓释片药动学研究表明,NIM生物半衰期较短,血药浓度波动较大。为了减少用药次数,提高患者的依从性,进一步减少胃肠道不良反应,更好地发挥NIM的疗效,洪江游等[20]以可压性淀粉和羟丙甲纤维素重量比1∶1的混合物为骨架缓释材料,按骨架缓释材料和NIM重量比为1∶1制得含量为200mg/片的NIM缓释片。健康志愿者随机交叉单次给予缓释片的药动学结果表明,药物缓慢释放,维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间,临睡前服用可在清晨出现峰效应(达峰时间为4~8h),然后维持临床疗效1d,有效缓解骨关节炎或类风湿关节炎等引起的晨僵、疼痛等症状,达到最佳临床治疗目的,具有较好的药物经济学优势。

3.3透皮给药系统

为了满足临床不同患者的需要,减少NIM口服的不良反应,减少用药次数,发挥透皮制剂能控制药物缓慢释放,使体内较长时间保持一定的药物浓度的优点,Alves等[21]以NIM为模型药物,分别采用纳米沉淀法、界面沉积法和自(动)乳化法制备了NIM聚ε-己内酯纳米球、聚ε-己内酯纳米囊和纳米乳,然后再与卡波姆940水凝胶制成混悬的半固体局部用制剂。采用胶带剥离技术(tape-strippingtech-nique)和Franz扩散池,以人离体腹部皮肤为屏障,对纳米载体类型(纳米球、纳米囊、纳米乳)对亲脂性药物经皮渗透性的影响进行了对比研究。结果发现,载有NIM纳米囊和纳米球的凝胶,药物释放进入角质层的量相近;而载有纳米乳的凝胶则未在角质层中发现药物,而是直接渗透进入真皮。研究者认为可能是纳米囊和纳米球中聚ε-己内酯与角质层间具有较高的亲和力的缘故。另外,载有纳米囊的凝胶比载有纳米球或纳米乳的凝胶渗入角质层和深层皮肤的药量更多,达(5.09±1.22)μg·cm-2(P<0.05),这种差异可能与纳米乳中无该聚合物的存在而纳米球中无油相的存在有关。与普通凝胶(NIM原料药直接混悬于卡波姆940水凝胶)相比,含纳米载体的凝胶可促进药物释放进入角质层和(或)皮肤的活性层。其中,又以载有纳米囊的凝胶经皮渗透量显著高于其他两组,达到(6.40±1.54)μg·cm-2。更有意思的是,所有含纳米载体的凝胶(包括普通凝胶)均未在接收池中检测出药物。其中,普通凝胶中的药物几乎全部停留在凝胶中,没有药物扩散至皮肤表面;而含纳米载体的凝胶则在皮肤中均有不同程度的滞留,说明微粒化药物载体(如微粒和纳米粒)可增加药物在皮肤中的滞留,而并不增加药物的经皮传递。利用这一特性,可将药物只传递至皮肤的外层,从而延长药物在皮肤局部的滞留时间。基于以上研究结果,作者认为,纳米粒的这种改变药物分布的特点可能是由于改变了体系的热力学活性,使药物通过载体的扩散量增加;对亲脂性药物的体外经皮吸收的分析,不能仅限于接受液,还需要了解药物在整个皮肤中的分布以确定药物究竟是存在于角质层还是更深层的皮肤或者存在于整个皮肤。

3.4制剂新技术

3.4.1冷冻干燥技术Shoukri等[22]采用冷冻干燥技术制备口腔崩解片,以增强NIM的体外溶出和体内吸收。研究者将含有骨架赋形剂、糖醇和稳定剂的NIM水分散体系进行冷冻干燥,得到优化处方为甘露醇和甘氨酸各0.886%,崩解加速剂1%PVPK90。该制剂在数秒内即发生崩解,其1min溶出量可达76.8%。与市售速释片的随机交叉试验表明,达峰时间缩短1h,最大血药浓度增加63%,且生物利用度增加62%(P=0.002)。

3.4.2真空干燥技术Mukesh等[23]联合应用交联聚维酮和樟脑,以10%PVP为黏合剂,经湿法制粒后压片,再于60℃真空干燥10h,使樟脑升华而留下孔隙。多孔结构使水分的吸收加快,从而促进交联聚维酮的毛细作用导致崩解加快。若将颗粒直接升华后再压片则显示出良好的机械完整性,但崩解时间比前者慢,可能是在压缩过程中多孔的颗粒破裂使孔隙率下降,造成了润湿时间和崩解时间的延长。研究者认为,真空干燥技术是替代采用昂贵的辅料(如超级崩解剂羧甲基淀粉钠、交联聚维酮等)制备口崩片的有效方法。

3.4.3微波技术微波辐射的能量和时间可能改变药物的结晶状态,使药物以无定型或微晶等状态存在,从而提高水难溶性药物的溶出速率。Mon-eghini等[24]以低熔点表面活性剂聚乙二醇脂肪酸甘油酯(Gelucire(50/13)和泊洛沙姆188为载体,采用微波辐射法(600W)替代常用的熔融法制备固体分散体。X射线粉末衍射(X-raypowderdiffraction,XRPD)分析表明,药物以无定型或微晶形式存在。其中NIM∶泊洛沙姆188为1∶3照射9min与NIM∶Gelucire50/13为1∶2照射15min时,药物完全以无定型存在,溶出速率也最大(药物溶出90%的时间分别为1.3和13min),而此时物理混合物仅溶出了6%和74%。此实验结果说明微波技术可以作为制备药物-聚合物系统的一种很有实际意义的方法,而以表面活性剂为载体可使水溶性差的药物如NIM达到更高的生物利用度,并使SDs稳定化以避免药物的再结晶。该技术为高熔点的BCSⅡ类药物的制剂开发提供了有益的借鉴。

3.4.4重结晶技术同一化学结构的药物,由于结晶条件的不同会形成不同的晶型。而晶型的不同,药物的溶解速度和溶解度等也不同,且往往可以决定其吸收速度和临床疗效以及压片性能的不同。Martino等[25]以二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇和丙酮为溶剂,以结晶的压缩成形性和可压性为指标对NIM的重结晶进行了相应的研究。其中,二氧六环为溶剂的NIM重结晶为溶剂化物,成片性能最差,但当去溶剂化以后所得结晶则具有最佳的压缩成形性和成片性能,压片的空隙率最低且无顶裂现象。XRPD分析表明,1个二氧六环分子与4个NIM分子的共存引起结晶学结构的改变(从单斜的伪斜方晶型转变为单斜晶型),而去溶剂化引起该结构完全逆转(从单斜晶型转变为单斜的伪斜方晶)。这一结构的转变导致结晶结构不规则,并产生多孔性结构而更适宜压缩。由于直接压片法的片剂一般比经过制粒再压片的片剂崩解要快,药物生物利用度也可能得到改善。但由于存在顶裂的问题,NIM片的制备往往必须经过制粒的过程。因此,不论是出于工艺的原因,还是出于改善药物水溶性极差的目的,获得能直接压片的晶型就显得格外重要。

4结语

总之,通过新的药物制剂技术和新材料的运用,使NIM新剂型既可以达到控制药物释放的目的,又能明显改善难溶性药物的生物利用度,减少不良反应,并改变用药途径,从而实现对老药新用途的开发,是当前药物传递系统研究的主要挑战和任务之一。鉴于NIM在诱导肿瘤细胞凋亡,特别是在脑缺血的神经保护作用方面的巨大潜力以及该药口服后广泛分布于机体组织的特点,将其制成靶向制剂,提高NIM在靶组织(如脑组织、肿瘤细胞等)的浓度,降低血液及其他组织中的药物浓度,从而达到提高疗效、降低全身毒副作用的目的,将成为今后研究的主要方向。