细胞死亡凋亡自噬范文

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编者按：本文主要从PCD研究历史；PCD中的物质能量循环；循环经济与PCD；对细胞死亡凋亡自噬进行讲述，其中，主要包括：细胞凋亡为描述性术语，特指伴有细胞形态学特异变化(核浓缩、染色体断裂和胞体缩小以及凋亡小体出现等)的一种死亡方式、PCD是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主有序性死亡，它涉及一系列基因激活、表达以及调控等作用，具有生理性和选择性、社会经济活动中的污染物直接排放到环境中，长时期积累将影响到人类的可持续性发展，甚至子孙后代的繁衍生息，经过严峻的教训，人类提出循环经济的发展模式、可持续性也体现了生命的自我更新，自噬参与稳定细胞质内环境管理，控制了过氧化物酶体、线粒体和内质网等细胞器的更新，等。具体材料详见：

【关键词】细胞死亡；凋亡；自噬；循环经济

循环经济和程序性细胞死亡虽分属不同专业，然而有关物质能源循环利用，它们有着许多共同点。本文透过“循环经济”的视角看待程序性细胞死亡，探究生物体在细胞分子水平节约生产的方式和机制。

细胞破坏的研究较细胞建设更吸引有关学者的关注，有关程序性细胞死亡(programmedcelldeath，PCD)、凋亡（apoptosis）、自噬（autophagy）等研究较多。但关于它们三者的关系没有一个肯定的结论。

1PCD研究历史

1962年，Ashford和Porten在胰高血糖素灌注大鼠肝脏的实验模型中发现自噬现象，提出细胞中存在自食(self-eating)，并将这一现象命名为自噬［1］。1965年，发育生物学家Lockshin等在蛾的变态发育过程中观察到一种发育调节性死亡现象，提出程序化细胞死亡的概念［2］。1972年，Kerr等在电镜下观察到在死亡细胞中有与坏死细胞不同的细胞死亡现象，将其命名为细胞凋亡［3］。1973年Schweichel和Merker［4］提出哺乳动物发育组织中存在3种细胞死方式亡:PCDⅠ：凋亡；PCDⅡ：自噬；PCDⅢ：胞浆性细胞死亡。然而程序性细胞死亡与凋亡往往被等同使用，虽然不断有学者出来更正，直到现在这两个名词混用的现象依然存在，并被写进教科书，文献中也广泛使用［5］。

从细胞生物学角度来看，PCD为功能性术语，用来说明在多细胞组织中，细胞对特定生理性刺激所产生的反应。细胞凋亡为描述性术语，特指伴有细胞形态学特异变化(核浓缩、染色体断裂和胞体缩小以及凋亡小体出现等)的一种死亡方式。多数情况下PCD采用凋亡方式，但并非所有PCD都采用这种死亡方式，细胞凋亡只是PCD的一种特殊方式。近年来，对自噬分子机制的研究不断深入，认真区分PCD和凋亡这两个概念的呼声也日渐强烈，已经有许多学者认为细胞凋亡只是PCD的一个亚型，PCD至少可以划分为2种类型，Ⅰ型为细胞凋亡；Ⅱ型为自噬性细胞死亡，凋亡和自噬性死亡同为PCD的表现形式［6~10］。作为Ⅱ型PCD，自噬的学术名词地位迟迟得不到确立大概与其研究的滞后有关。八十年代开始，细胞凋亡研究迅猛发展，自噬研究仍停留在细胞形态学水平，长期被忽略，PCD自然而然地与凋亡相互替换使用。关于PCD分类，目前还没有统一标准，Clarke的分类法［11］得到较多学者认可，其分类原则综合了细胞死亡的形态学和调控机制，将程序性细胞死亡分为三类：即Ⅰ型细胞死亡，包括典型性细胞凋亡、有丝分裂灾难和凋亡样程序性细胞死亡；Ⅱ型细胞死亡，包括自噬性细胞死亡；Ⅲ型细胞死亡，包括类凋亡、胀亡和坏死样程序性细胞死亡。凋亡和自噬是下面讨论的重点。

2PCD中的物质能量循环

PCD是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主有序性死亡，它涉及一系列基因激活、表达以及调控等作用，具有生理性和选择性。凋亡的概念来自于希腊语，原意是指树叶或花的自然凋落。凋亡细胞被邻近细胞吞噬，细胞碎片被分解利用，同时伴随着能量产生。自噬是指细胞内的溶酶体降解自身细胞器和其他大分子的过程。当细胞在缺乏营养或发生应激反应时，可发生细胞自噬现象。细胞开始自噬时，细胞质中形成大量由双层膜包裹着的待降解物质的泡状结构，称自噬泡。随后，自噬泡与溶酶体发生融合，自噬泡所包裹着的待降解物质进入溶酶体，此时的溶酶体称作自噬溶酶体。在自噬溶酶体中，待降解物质在各种酶的作用下分解成氨基酸和核苷酸等，进入三羧酸循环，产生小分子和能量（ATP），再被细胞所利用。

可见凋亡和自噬在生物体内部的物质能量循环中发挥重要作用。凋亡过程中，凋亡细胞被邻近细胞吞噬，物质能量在细胞间循环利用；自噬过程中，长寿命蛋白和一些细胞器被溶酶体降解［12］，物质能量在细胞内部形成循环。由此我们推测，生物体可能通过凋亡和自噬，分别在细胞内、细胞间形成两个水平的物质能量循环圈（见图1），对于保障生物体在细胞分子水平的节约生产起到基础性调节作用。生物体这种能量循环利用方式与循环经济存在着许多共同。

图1PCD的物质能量循环圈3循环经济

传统经济是一种由“资源－产品－污染排放”单向流动的线性经济，其特性是高开采、低利用、高排放。这种经济中，人们高强度地把地球上的物质和能源提取出来，然后又把污染和废弃物大量地排放到水、空气和土壤中，对资源的利用是粗放和一次性的，通过把资源持续不断地变成废弃物来实现经济的数量型增长。循环经济是一种生态保护型经济，它要求运用生态学规律而不是机械论规律来指导人类社会的经济活动。与传统经济相比，循环经济倡导的是一种与环境和谐的经济发展模式。它要求把经济活动组织成一个“资源-产品-再生资源”的反馈式流程，其特征是低开采、高利用、低排放。所有的物质和能量要能在这个不断进行的循环中得到合理和持久的利用，以把经济活动对自然环境的影响降低到尽可能小的程度［13］。

4循环经济与PCD

人类经济实质上是物质的转化过程，即将资源转化为产品供自己消费，在生产活动中有部分资源成为废弃物，消费完结后，产品基本上成为废弃物。于是造成两个效应：一是资源消耗，二是环境污染。社会经济活动中的污染物直接排放到环境中，长时期积累将影响到人类的可持续性发展，甚至子孙后代的繁衍生息，经过严峻的教训，人类提出循环经济的发展模式。

多细胞生物是由许多单细胞有机结合在一起形成的生物体，这些细胞在一起构成一个细胞社会。细胞社会中细胞活动的实质是对物质的转化过程，正常人体组织中每天都有亿万个细胞死亡（如人体每天大约有1.9亿个红细胞破坏和死亡），这些死亡细胞如果处理不当，形成的代谢废物将直接排放到细胞生存的内环境当中，污染内环境，严重危害正常细胞生存，如细胞坏死后造成的炎症反应。生物体通过PCD成功地解决了这一难题，细细比较会发现，生物体在细胞分子水平的PCD行为已经基本具备了循环经济的模式，实现了“资源—产品—再生资源”这一反馈式流程。透过循环经济的视角看PCD，会发现PCD还具有下列一些特点。

（1）环保性：在细胞水平，PCD的环保性体现在对细胞内环境的保护，清除多余、受损、癌变的或微生物感染的细胞，维持机体内环境稳定。凋亡通过基因控制细胞自主有序性死亡，胞膜始终保持完整，成为固缩性死亡。凋亡细胞散在于正常组织细胞中，死亡的细胞碎片很快被巨噬细胞或邻近细胞清除，无炎症反应，不遗留瘢痕，不影响其他细胞的正常功能。通俗地讲：干净利落，不会祸及周边细胞［14］。而细胞坏死对内环境破坏比较剧烈，细胞发生肿胀，胞膜破裂和溶解，胞内前炎症因子等内容物释放，引起严重的炎症反应，污染内环境。

在亚细胞水平，PCD的环保性体现在维持胞质内部环境的稳定。胞质内环境的保护包括对无用、破损细胞器和有害大分子的处理。这一过程主要通过自噬完成。自噬由基因严格调控，如ATG（autophagy）基因、蛋白激酶基因和磷酸酶基因等，将无用、破损的细胞器或有害大分子物质“包裹”后送往溶酶体，通过溶酶体内部的各种水解酶类降解重新利用，在组织和器官发育、清除病变细胞和病原微生物感染的细胞中发挥重要作用，如在帕金森氏病和老年痴呆症、肿瘤等病变细胞中常常能见到自噬现象。衰老破损细胞器和有害大分子物质的及时降解，对于维持胞质内部稳定具有重要意义。例如细胞中错误折叠的蛋白质就是一类重要的有害大分子物质，尽管能够催化将多肽折叠成其最终天然构象的反应的分子伴护系统很复杂，但蛋白误折叠仍会出现，细胞的健康状况取决于它怎样剔除误折叠的蛋白。2008年Kaganovich等发现［15］，酵母和哺乳动物细胞有一个细胞质量控制通道，该通道能够将可溶的和不可溶的蛋白聚合体区分开来，并将它们引导向两个包裹体当中的一个。与疾病相关的如亨廷顿蛋白等错误折叠蛋白，将被封存在一个与自噬性通道相关的胞液包裹体中，细胞通过自噬作用将之降解。

细胞正是通过PCD在细胞分子水平的自我环保行为来对抗疾病的发生［16］。

（2）节约性：PCD通过“资源-产品-再生资源”的循环经济模式，在细胞内部，细胞之间实现了废弃物资源化，使蛋白质、糖类、脂类、核酸类等物质得到循环利用，对生物体节约生产具要重要意义。

节约性还体现在PCD的层次性，在营养缺乏或应激条件下，自噬首先发生，借助消化自身细胞器或大分子成分获得能量度过饥荒。如难以奏效，启动凋亡，牺牲部分细胞以自救。这种从蛋白、细胞器到细胞的逐层降解机制是节约性的充分体现，使生物机体尽可能通过较少的牺牲应对内、外环境复杂的变化。

（3）可持续性：生有两种含义：一个是个体本身的生存，二是个体所在群体的繁衍。群体繁衍涉及持续性问题。PCD通过基因控制细胞程序死亡，使细胞群体从容面对外界环境变化。自噬是细胞力图从恶劣条件下得以生存的保护性机制，通过“牺牲”部分细胞器和降解部分长寿命蛋白质来降低内耗，自给自足；当环境已经不允许部分细胞继续生存时，过度的自噬则导致细胞走向死亡。凋亡也是外界资源的限制下细胞前辈为后代的生存让路。

可持续性也体现了生命的自我更新，自噬参与稳定细胞质内环境管理，控制了过氧化物酶体、线粒体和内质网等细胞器的更新。凋亡参与细胞内环境管理，控制了细胞种群的更新。机体通过PCD实现自身重新组织，雕塑出多姿多彩的生命形态，这种为了生而死的死亡，是与发生、分化、稳态等密切相关的生物学中的一大课题［17］。PCD使细胞在合理空间、合理时间的有序死亡，实现了细胞群体的可持续性发展。

通过PCD与循环经济的相互比较，不难发现：PCD是一种死亡的方式，更是一种积极的生存方式。在通过PCD治疗疾病时，不但要考虑其死的意义，更要考虑其对生的影响，具体到如肿瘤的治疗，我们大胆地提出来通过调节肿瘤细胞凋亡而不是一味地诱导肿瘤细胞凋亡来治疗肿瘤［18］。

5结语

漫长的进化过程中，生物体选择了PCD这种细胞死亡模式，实现了细胞内环境保护、资源节约生产、细胞群体可持续性发展，从而灵活应对环境变化，获得自我更新和有力生存的动力。PCD异常则导致疾病的发生，如肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病等。老子云：“人法地，地法天，天法道，道法自然”［19］。人类社会经济活动发展到今天，对生态环境造成了巨大的破坏，有识之士提出走可持续发展的道路，其中重要一点是发展循环经济，但在具体实施过程中还存在着很多困难，通过对生命科学现象的研究，法其自然之道，或许会受益良多。

【参考文献】

1AshfordTP,PorterKR.Cytoplasmiccomponentsinhepaticcelllysosomes［J］.JCellBiol,1962,12:198-202

2LockshinRA,WilliamsCM.Programmedcelldeath-I.CytologyofdegenerationintheintersegmentalmusclesofthePernyisilkmoth［J］.JInsectPhysiol,1965,11:123-133

3KerrJF,WyllieAH,CurrieAR.Apoptosis:abasicbiologicalphenomenonwithwide-rangingimplicationsintissuekinetics［J］.BrJCancer,1972,26(4):239-257

4SchweichelJU,MerkerHJ.Themorphologyofvarioustypesofcelldeathinprenataltissues［J］.Teratology,1973,7(3):253-266

5方晓阳,盛伟.细胞凋亡的概念来源及其研究进展［J］.生命的化学,2003,23(2):122-124

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11ClarkePG.Developmentalcelldeath:morphologicaldiversityandmultiplemechanisms.AnatEmbryol(Berl).1990,181(3):195-213

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13曲格平.发展循环经济是21世纪的大趋势［J］.当代生态农业,2002,(1):18-20

14布鲁斯·艾伯茨,丹尼斯·布雷,亚历山大·约翰逊，等.赵寿元等译.基础细胞生物学:细胞分子生物学入门［M］.上海:上海科学技术出版社,2002.535

15KaganovichD,KopitoR,FrydmanJ.Misfoldedproteinspartitionbetweentwodistinctqualitycontrolcompartments［J］.Nature,2008,454:1088-1095

16MizushimaN,LevineB,CuervoAM,etal.Autophagyfightsdiseasethroughcellularself-digestion［J］.Nature,2008,451:1069-1075

17丸山征郎.为生而死——细胞凋亡(apoptosis)［J］.日本医学介绍,1995,16(30):97-98

18贾勇圣,郑建全,魏晓莉,等.癌蛋白促凋亡现象引发的思考［J］.医学与哲学2007,28（7）：39-41

19兰喜并.老子解读［M］.北京:中华书局,2005.95

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