荭叶心通软胶囊范文

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1材料与方法

1.1药物、动物、主要仪器和试剂

荭叶心通软胶囊，内容物为棕褐色膏状物，每粒重0.45g（含生药5g），成人每日服用量为4.05g（相当于生药45g），即成人日用量为0.75g生药/kg。批号20040525，由贵州益佰制药股份有限公司提供。Ⅱ级实验动物SD大鼠160只（雌雄各半），体重73～85g，合格证号：SCXK（黔）2002-0001，由贵阳医学院实验动物中心提供。试验动物进入清洁实验室后雌雄分笼，每笼5只，饲养1周，观察动物活动、进食、大小便均无异常后开始试验。动物室光照充足，通风和空调设备良好，室温18～25℃，相对湿度50%～70%，实验室按常规定期消毒。

CELL-DYN1700全自动全血细胞计数仪（美国），ABBOTT-AEROSET2000型全自动生化分析仪（美国），SYSMEXCA7000全自动血凝仪（日本），奥林巴斯显微镜（日本），METTLERAE240型电子天平（日本）。

CK检测试剂盒，BUN检测试剂盒，CREA检测试剂盒，TG检测试剂盒，CHOL检测试剂盒，TBIL检测试剂盒，ALP检测试剂盒，均为上海科华生物工程股份有限公司生产。

1.2动物分组及给药

取SD大鼠按体重随机分为4组，每组40只，雌雄各半。高、中、低给药组剂量为：50.0、25.0和12.5g/kg（生药，相当于临床人用量的66.6倍、33.3倍、16.6倍），对照组给予等容积0.5％CMC-Na溶液配制的大豆油（10ml/kg）。各组按剂量每日上午8∶00～9∶00时灌胃给药1次，给药量为10ml·kg-1·d-1，连续给药26周，每周给药6d。第13周末各组取雌、雄大鼠各5只处死，进行检查。第26周末各组取雌、雄大鼠各10只处死，进行检查。其余动物停药后继续饲养4周进行恢复性观察。

1.3观察指标及数据处理

给药期和恢复期每天均进行详细观察，记录试验动物的外观体征和行为活动情况、精神状况、进食、大小便及口、鼻、眼异常物和被毛等情况有无异常。每周观察1次体重和进食量，并按体重变化调整给药量。给药13周、26周及停药4周后处死动物取血，检测血液学指标RBC、HGB、HCT、RETIC、WBC、PLT等，血液生化学指标AST、ALT、ALP、γ-GT、BUN、CREA、TP、ALB、Glu、TBIL、CHOL、TG、CK、Na+、K+、Cl-浓度等，凝血指标PT、APTT、TT等。

试验动物处死后计算脏器系数，包括心、肝、脾、肺、肾、脑、肾上腺、胸腺、睾丸、附睾、子宫、卵巢、甲状腺等脏器或组织，同时肉眼观察各主要脏器的解剖学改变。取高剂量组和对照组动物的脑、脊髓、脑垂体、胸腺、甲状腺、食管、唾液腺、胃、小肠、回肠、结肠、大肠、肝脏、胰腺、肾脏、肾上腺、脾脏、心脏、气管、肺脏、主动脉、睾丸、附睾、卵巢、子宫、前列腺、膀胱、视神经、骨髓、淋巴结等脏器进行病理组织学检查。

上述指标均用SPSS13.0软件进行方差分析、非参数检验及统计学处理。

2结果

2.1对动物一般情况的影响在整个试验期内未发现动物的行为活动、饮食、呼吸、大小便和被毛色泽等情况有任何异常，未见呕吐、流涎、流泪、呼吸困难等症状，无一动物死亡。

2.2对动物体重、进食量的影响各组动物给药后，生长发育良好，体重增长，进食量正常，与对照组比较差异无显著性（P＞0.05）。见图1～图4。

2.3对大鼠血液学指标的影响血液学检查结果表明，给药期及停药期3个剂量组血液生化指标检测结果与对照组比较差异无显著性（P>0.05）。

2.4对大鼠血液生化指标的影响

曲线血液生化指标检查结果表明，荭叶心通软胶囊高剂量组给药13周雌性大鼠TBIL，给药26周CREA、TBIL，与对照组比较明显降低（P<0.05）；雄性大鼠给药26周Cl-浓度与对照组比较明显增高（P<0.05）；其余各组各项指标均未见异常，恢复期各项指标均正常，与对照组相比较差异无显著性（P>0.05）。

2.5对大鼠凝血系统的影响

给药期26周雌性高剂量组凝血指标PT有所升高，对照组（9.69±0.74）s，高剂量组（11.06±1.28）s，与对照组比较有统计学意义（P<0.05），恢复期对照组（9.92±1.45）s、高剂量组（9.54±0.76）s，与对照组相比较差异无显著性（P>0.05），其余各项指标均未见异常。

2.6对大鼠脏器系数和病理组织学的影响

各给药组脏器系数与对照组比较差异无显著性（P>0.05）。各主要脏器表面光滑，无粘连，色泽正常，未见充血、肿胀、出血、坏死，胃肠无扩张，肠壁无水肿、出血、溃疡等异常现象。病理组织学检查各剂量组组织结构与对照组比较均无退变、坏死、炎症反应或异常增生变化，停药4周的各项检查也未见迟发性毒性反应。

3讨论

3.1荭叶心通软胶囊的成人推荐用量为4.05g/d（即生药0.75g/kg）。急性毒性试验表明，本品毒性较低（小鼠的最大给生药量为206.4g/kg，相当于临床日用量的275倍；大鼠的最大给生药量为103.2g/kg，相当于临床日用量的138倍），根据中药新药长期毒性试验技术指导原则，长期毒性的高剂量组应不低于推荐临床人用有效剂量的50倍，中剂量组不低于药效学的高剂量组，故长期毒性的高剂量组设计为生药50.0g/kg，相当于临床用量的66.6倍），中剂量为高剂量的1/2倍（相当于临床用量的33.3倍），低剂量为高剂量的1/4倍（相当于临床用量的16.6倍）。

3.2荭叶心通软胶囊来源于贵州黔东南州的民间验方，用于胸痛、胸闷、气短、中风偏瘫（嘴角歪斜）、风湿疼痛等疾病的治疗。对本方的临床应用、组方及药材资源进行了长期大量的调查研究，并在此基础上采用现代提取分离技术，将其制备成软胶囊制剂。本实验以3个剂量连续给大鼠灌胃26周，进行长期毒性试验。结果表明本品各剂量组动物生长状态良好，体重增长，摄食量正常，血液学指标无异常反应，血液生化和凝血指标变化均在正常值范围内，体内各主要脏器未见药物引起的病理学改变，恢复期各项指标恢复正常，未见迟发性毒性反应。综合实验结果，提示荭叶心通软胶囊在临床剂量范围内毒性小，使用安全。