乳腺癌治疗循证及实践范文

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乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤,在欧美国家的发病率占女性恶性肿瘤的首位,我国虽然属乳腺癌相对低发地区,但发病率正逐年上升,在某些大城市已升至女性恶性肿瘤的首位。尽管乳腺癌发病率仍在上升,但死亡率已开始下降。原因一方面是发现更多的早期病例,另一方面得益于治疗手段的进步。乳腺癌的治疗手段包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、内分泌治疗和生物治疗。乳腺癌治疗的新理念是科学和人文的结合,治疗趋势包括微创手术、立体放疗和靶向药物治疗。手术切除是乳腺癌主要的治疗手段,目前治疗模式发生改变,手术范围逐渐缩小。因为早期乳腺癌患者保留乳房的区段切除术后患者形体良好,目前的放疗设备及技术足以使保留的乳房得到较均匀充分的照射,其疗效与全乳切除效果相当。2002年10月的《新英格兰医学杂志》发表两篇有关保乳治疗20年的大样本随机临床报告。意大利的Veronesi比较349例乳腺癌根治术和352例保乳术加放疗的疗效,保乳组及根治组乳腺癌病死率分别是26•1%和24•3%(P=0•8)。Fisher从1976年开始观察保乳术疗效,其中根治术589例,单纯保乳术634例,保乳加放疗628例。20年随访结果表明,3组患者的无病生存率、无远处转移生存率和总生存率差异均无统计学意义。VanDongen报道原发肿瘤较大患者的保乳治疗,868例患者中696例(80%)肿瘤大小为2•1~5•0cm。中位随访13•4年,保乳组与根治术组的10年总生存率分别为65•2%、66•1%,无明显差别。因此,现在更多的患者适合保乳手术,保乳手术的绝对禁忌证仅仅是那些原发病灶位于2个以上不同象限和切缘持续阳性的患者。而达不到预期的美容效果的患者则只是相对禁忌。

即使那些腋窝淋巴结转移阳性、病变位于乳晕区、有高危转移因素的患者,医生也不应该拒绝其保乳的要求。目前保乳术后的常规放疗是全乳照射50Gy/25次/5周,局部加量10~16Gy/5~8次。这种放疗的缺点是:有75%~83%的患者原发肿瘤仅局限在一个象限,但都进行全乳放疗,而且疗程长,需要6~7周时间,影响术后化疗的及时开始,即使在美国也有20%符合保乳条件的患者因担心放疗时间过长而拒绝行保乳术。最近的资料表明,85%的局部复发是在切口周围,这提示不一定需要全乳放疗,对瘤床边缘有限范围内进行放疗已足够。用电子线进行术中放疗疗程短,且可以减轻放疗对皮肤、皮下组织、对侧乳腺及肺部的损伤,对保乳患者来说是更理想的放疗方法,时间短,更易于为患者所接受。以往乳腺癌手术,腋窝淋巴结清扫是必不可少的。现在研究认为,如果前哨淋巴结没有转移,就可以考虑不行腋窝淋巴结清扫术,所以前哨淋巴结(SLN)检测代替腋窝清扫术是乳癌外科手术的又一次革命。Haid等在2002年报道SLN阴性患者是否行腋窝清扫不影响治疗效果,而SLN阳性患者行腋窝清扫术和腋窝放疗后,患者10年死亡率分别为54•7%、54•3%,差异无统计学意义。

乳腺癌化疗药物,从20世纪70年代以非蒽环类为主的环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶,发展到80年代含蒽环类药物阿霉素、表阿霉素的AC(多柔比星+环磷酰胺)、CAF(环磷酰胺+多柔比星+5氟尿嘧啶)联合化疗,90年代紫杉醇、多西紫杉醇的问世成为乳腺癌化疗的一个重大突破。蒽环类作为乳腺癌化疗中最常用的药物,无论在乳腺癌术前新辅助、复发转移解救治疗和早期乳腺癌术后辅助治疗中都占有非常重要位置。早期乳腺癌术后辅助化疗加用蒽环类药物能显著提高疗效,而且常规剂量并不增加心脏毒性;随机临床研究表明,阿霉素和环磷酰胺的剂量达到标准量后,再增加剂量并不提高疗效;临床研究至今尚无法证明超大剂量化疗的效果优于标准剂量化疗,目前强烈化疗联合造血干细胞移植仍处于探索研究阶段。蒽环类基础上加紫杉类药物可进一步提高早期乳腺癌术后辅助化疗的疗效[1]。国际多中心研究CALGB9344[2]最新临床结果显示,标准AC4个周期后加用紫杉醇能进一步提高疗效。BCIRG001试验[3]则证明含多西紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺的TAC方案,在腋窝淋巴结阳性的乳腺癌辅助治疗中,疗效明显优于标准FAC方案。CALGB9741研究[4]表明,腋窝淋巴结阳性乳腺癌术后辅助治疗中,密集化疗组4年无病生存率和总生存期优于常规间隙化疗组,而同为密集化疗或常规间隙化疗的单药序贯和联合用药疗效差异并无统计学意义。

既往未用过蒽环和紫杉类的复发转移乳腺癌患者,蒽环类联合紫杉类仍是目前最有活性的联合方案之一。在蒽环类和紫杉类失败的复发转移乳腺癌中,可以选用铂类、长春瑞宾、卡倍他滨和吉西他滨。吉西他滨在乳腺癌治疗中显示毒性低的优势,在晚期乳腺癌,吉西他滨单药缓解率达25%~46%,而紫杉类与吉西他滨合用也成为蒽环类耐药乳腺癌的又一选择。卡倍他滨是肿瘤选择性靶向化疗药物的代表,对于紫杉醇、蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者,卡倍他滨单药有效率达15%~25%[5]。证明了在晚期患者单一药物治疗优势后,卡倍他滨也从二、三线治疗走向一线,从单药走向联合。许多药物能上调胸苷磷酸化酶(TP)酶的活性,所以卡倍他滨就可以与之联合使用。在卡倍他滨/多西紫杉醇Ⅲ期临床试验结果显示卡倍他滨联合组疗效优于单药组[HZG1],卡倍他滨联合多西紫杉醇的安全性良好[6]。乳腺癌内分泌治疗是肿瘤内分泌治疗中研究得最成熟和最有成效的,历史也最久。三苯氧胺(TAM)是乳腺癌内分泌临床上研究最多、应用最广的药物,可以用于复发转移性乳腺癌的解救治疗,术后预防复发转移的辅助治疗,以及高危健康女性预防乳腺癌。

目前关于三苯氧胺用于乳腺癌辅助治疗的基本共识[1,7-9]有:辅助内分泌治疗的决定因素为激素受体状况,雌激素受体(ER)阳性的效果最好,ER阴性但孕激素受体(PR)阳性的患者也可以使用三苯氧胺;三苯氧胺合适的服药时间为5年,再延长用药时间是否能提高疗效的研究正在进行;三苯氧胺的疗效与年龄关系不大,年长患者效果好,年轻的患者效果也不差;服用三苯氧胺能显著降低对侧乳腺癌的发生,但明显增加子宫内膜癌的风险;ER阳性患者化疗后加用三苯氧胺比单用化疗及单用三苯氧胺效果好,化疗后序贯合用三苯氧胺的效果优于同时合用。20世纪90年代上市的三代芳香化酶抑制剂,如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦,具有选择性更高、作用更强、不良反应轻的优点,在临床疗效方面三代芳香化酶抑制剂较一代氨鲁米特显著提高。

在复发转移乳腺癌的二线治疗中,三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。在一线治疗中,三代芳香化酶抑制剂明显优于三苯氧胺。在新辅助治疗方面来曲唑疗效也显著高于三苯氧胺。因此,美国食品及药品监督管理局(FDA)批准来曲唑、阿那曲唑用于绝经后、ER阳性复发转移乳腺癌患者的一线治疗。新一代的芳香化酶抑制剂在乳腺癌术后辅助治疗领域也取得显著的成效。国际多中心随机对照研究,ATAC证明5年阿纳曲唑比5年三苯氧胺疗效更好,BIG1-98证明5年来曲唑比5年三苯氧胺疗效更好,MA-17证明5年三苯氧胺后再用5年来曲唑的疗效进一步提高。而IES-031研究证明在2~3年三苯氧胺治疗后,序贯使用依西美坦比继续使用三苯氧胺能显著提高疗效,改善患者预后,这同样对5年三苯氧胺的治疗地位提出挑战,这表明绝经后辅助内分泌治疗的不同阶段开始使用新一代的芳香化酶抑制剂[10-12]。欧美乳腺癌内分泌治疗的临床研究偏重于绝经后患者,但我国乳腺癌患者发病年龄较轻,绝经前较多。

卵巢去势术治疗绝经前晚期乳腺癌早有成功经验。卵巢去势术可以采用卵巢切除术、放射去势术和药物去势术。以诺雷德(zoladex)为代表的药物性卵巢去势,克服了手术和放疗去势的缺点,在提倡生活质量的今天,更能为众多年轻患者所接受。2001年10月,从患者生活质量考虑,我们在国内最早提出,药物性卵巢去势联合第三代芳香化酶抑制剂治疗绝经前受体阳性乳腺癌的新思路,并开展临床研究,创新性的治疗思路已经在部分患者中显示了良好的治疗效果[13,14]。人类基因组计划的研究成果给分子肿瘤学带来了巨大的影响,人类可以在分子水平上去研究乳腺癌等恶性肿瘤的发生发展,还可以在分子水平设计针对不同靶点的新型药物。赫赛汀(herceptin)是针对HER2的单克隆抗体,因其在乳腺癌治疗取得的卓越疗效,成为肿瘤分子靶向治疗的代表[15]。通过多学科协作,可从整体、器官、细胞、分子水平,深入探讨乳腺癌生物学特点和临床预后及治疗效果的关系,指导医生制定带有预见性的个体化规范治疗方案,提高乳腺癌治疗的总体水平,改善患者的生活质量。