中药分散体研究方法与质量评价范文

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固体分散体(soliddispersion，SD)是指固体或液体药物以微粒、微晶或分子状态高度分散于固态载体中所构成的分散体系［1］。固体分散技术应用于药物研究的历史可追溯至1933年，当时丹麦daerrossam制药公司首次应用氢化植物油为分散载体，以乙醇为溶剂制备了维生素AD滴丸［2］。固体分散技术的出现为改变药物的溶出行为提供了一种很好的方法，已成为改进制剂、发展现代剂型的一个基本手段。该技术不仅为解决难溶性药物的溶解性差和生物利用度低提供了解决途径，而且有利于制备高效和速效的制剂；也可将水溶性药物以水不溶性载体、肠溶性材料或脂质材料等为载体制成长效缓释和控释制剂［3～7］。

近20年来，固体分散技术在制药领域中的应用不断扩大，对我国传统中药的开发与进步也起到了重要的促进作用，目前已经成功用于中药剂型改革，其中尤以中药滴丸的研制和产业化成果显著。本课题组通过对水飞蓟素滴丸和五仁醇固体分散体等的系统研究，对固体分散技术应用于中药给药系统进行了研究。

1、固体分散技术在中药给药系统中的应用

中药有效成分多为难溶性，存在一定的溶出吸收障碍，为达到理想疗效往往需要增加服用剂量。通过选择适宜载体，使药物以微晶等形式分散在载体中，促进有效成分溶出，对提高药物的生物利用度、降低服用剂量具有重要意义。

1.1改善难溶性药物的溶出水飞蓟素（Silymarin）为传统的保肝护肝药，系从菊科植物水飞蓟果实中提取得到的黄酮类化合物。目前临床上使用的水飞蓟素制剂主要有片剂、胶囊等固体制剂和注射剂等，均不同程度存在溶出差、生物利用度低的问题［8］。以水飞蓟素为例，系统研究了固体分散体对中药难溶性成分溶出行为的影响。

采用水溶性载体材料制备固体分散体是近年来研究较多的增加药物水溶性的方法。在实验中，选择水溶性基质聚乙二醇类作为主要载体，以溶出度为指标，对滴丸的处方和制备工艺进行了优化。根据优化结果，简单工艺过程如下：将处方量原料过100目筛，加入80℃熔融的以PEG6000为主的基质中；搅拌均匀，保温滴制。

按上述方法制得的滴丸丸形均匀，溶出试验表明，水飞蓟素滴丸溶出快于其他市售产品（图1）。将溶出数据按Weibull分布模型进行处理，得到水飞蓟素滴丸、益肝灵片及利加隆胶囊的溶出度参数（表1），结果表明，以熔融法制得的水飞蓟素滴丸的溶出速度和程度均高于市售剂型。图1滴丸与对照制剂的溶出情况(n=3)表1不同剂型的溶出度参数

1.2提高药物的生物利用度药物的生物利用度与分散状态密切相关。笔者以大鼠为实验对象，研究了水飞蓟素滴丸和益肝灵片大鼠体内药物动力学行为。由血药浓度-时间曲线可看出，水飞蓟素滴丸的生物利用度为益肝灵片的2.074倍。同时，峰浓度和达峰时间也有一定提高，实现了速效、高效的目的（图2）。

图2水飞蓟素滴丸和益肝灵片的药时曲线1.3改善物料性质中药提取物粘稠不易制成其他剂型，可采用适宜方法制成固体分散体，改善物料的性质，从而可顺利制成其他剂型。五仁醇为五味子核仁的醇提取物，是临床常用的肝胆疾病辅助治疗药物。由于五仁醇中含五味子甲素、五味子乙素、五味子醇甲等木脂素类成分，均为脂溶性、极难溶性化合物，提取分离困难，临床给药体积大，生物利用度低［9］。笔者考察了不同分散介质和载体用量对固体分散体的影响，选择了PVPK30为载体，以溶剂法和冷冻干燥法结合，制备五仁醇固体分散体，极大改善了五仁醇提取物的性质（图3）。相对生物利用度计算结果也表明，大鼠灌胃五仁醇固体分散体后五味子乙素的生物利用度较普通胶囊约提高了1倍，提示五仁醇固体分散体不但改善性状，同时引起剂量－效应关系的改变，为降低五仁醇用药剂量提供了可能。

1.4增加药物的稳定性中药挥发性成分的逸失一直是中药制剂过程中的难点。初步的研究结果表明，将挥发油制成脂溶性载体为主的固体分散体，可减少该类成分的挥发逸散，增加制剂的稳定性。

2、中药固体分散体研究方法与质量评价

药物在固体分散体中的分散状态是质量评价的重要项目。物相评价常用热分析法、X-射线衍射法、红外光谱测定法、显微镜法以及平衡相图法等，常结合体外溶出度及体内生物利用度来评价。中药固体分散体的评价与西药固体分散体的评价方法基本相同。但由于中药成分的复杂性，对其全面评价方法与指标尚需进一步研究。笔者选择上述常用方法对制备的水飞蓟素滴丸的物相系统进行了综合评价。

2.1热分析法热分析法有差示热分析法（DTA）和差示量热扫描法（DSC）。固体分散体中如有药物晶体存在，则有吸热峰存在，药物晶体存在越多，吸热峰面积越大。本实验用DSC法检测了水飞蓟素原料，聚乙二醇类载体，按照滴丸的比例混合的水飞蓟素和聚乙二醇的物理混合物和水飞蓟素固体分散体滴丸（图4）。由图可以看出，滴丸中的药物扩散要比在玻璃态时快的多。至于这个现象的出现对药物的释放速度和释放量有多大的影响还需要进一步的实验研究。

2.2X-射线衍射法X-射线衍射技术可以用来了解固体分散体的分散性质。本实验用X-射线衍射法检测了水飞蓟素原料，聚乙二醇，按照滴丸的比例混合的水飞蓟素和聚乙二醇的物理混合物和水飞蓟素固体分散体滴丸。结果表明，固体分散技术可以使药物的结晶度大大降低，显著改善药物的分散状态（表2）。表2实验各样品的出峰情况

2.3红外光谱测定法红外光谱法主要用于确定固体分散体中是否有复合物形成或其他相互作用。本实验用红外光谱法检测了水飞蓟素原料，聚乙二醇，按照滴丸的比例混合的水飞蓟素和聚乙二醇的物理混合物和水飞蓟素固体分散体滴丸(图5)。由图5可以看出，固体分散体的峰强度较水飞蓟素相同位置的峰强度小，表明在滴丸中水飞蓟素的分散状态较好。图5聚乙二醇、物理混合物、水飞蓟素滴丸和水飞蓟素的红外图谱

3、中药固体分散体研究难点及发展趋势

3.1完善理论基础目前对中药固体分散体的研究大多限于表面，载体与药物的关系、制备方法、成形、溶出机制及物质状态方面的理论研究不够深入。在处方和制备工艺研究中多凭经验，缺乏理论支持。由于中药成分复杂，在借鉴化学药物固体分散体理论的同时，应考虑中药成分的特殊性，深入研究固体分散体成型理论稳定化方法，寻找可行的参数计算方法为中药固体分散体的研究提供理论指导，如Greenhalgh等采用Hildebrard溶解参数法，通过考察药物与载体的相容性，选择适宜的载体，增加稳定性［10］。通过基础理论的完善，减少工作中的盲目性和重复性，提高开发效率与产品质量。

3.2开发新型载体固体分散体的制备所用的载体量较大，药物所占的百分比不高（小于1：1.5），因而应用于较大剂量的药物尚有一定困难。中药处方往往剂量较大，使得固体分散技术在中药领域中的应用受到了很大的限制，亟待有载药量大、能够促进固体分散体的稳定性提高的新型载体的出现。界面活性剂与自我乳化剂可作为基质的新来源，也可加入一般基质中以改进其质量。诸多研究也对新型

载体应用于固体分散体的制备和改进作了尝试。如黄华等将表面活性剂吐温-80应用于葛根素PVP3800固体分散体的制备［11］。翟光喜等以磷脂、PVP或PEG4000制成的槲皮素固体，提高了主药的溶解度与稳定性［12］。随着新的载体材料的不断出现及固体分散技术的不断发展，这一新型制剂技术必将会更加广泛地应用于中药制剂的开发和生产。

3.3新型生产设备的研究固体分散体的制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、研磨法、喷雾干燥法（冷冻干燥法）等。目前这些方法的研究探索多为实验室规模，与大规模生产尚有一定距离。要使实验室产品能够顺利产业化，需要结合机械、车间设计等因素，加大产业化力度，切实为我国中药产业的发展起到促进作用。目前中药固体分散体中，滴丸制剂产业化较为成功，成果显著。在全国已经有近百条生产线，生产工艺成熟，产品质量稳定。不足之处是存在丸重限制（<70mg），因而大处方中药的应用尚有一定限制。大滴丸（>100mg）设备的开发研制，将扩大滴丸剂的适用范围，促进中药固体分散体的发展，使其更能遵循“君臣佐使”的平衡机制，全面兼顾疾患病因、病机的对症，充分发挥中医药的特点。

3.4增加固体分散体的稳定性固体分散体在贮存中的老化现象也是限制其广泛应用的一个主要因素。一般认为用熔融法制备的固体分散体中，一部分药物以分子状态分散形成固态溶液，过剩的药物以何种形式存在很大程度上依赖于制备方法。药物可能全部或部分形成过饱和溶液、无定形或微细晶形，过饱和溶液和无定形物慢慢老化，析出结晶。同样，一些载体在固体分散体中呈现热力学不稳定性，随时间而变化。用溶剂法制备的固体分散体也存在老化现象。

人们对固体分散体的稳定化方法进行了广泛深入研究，一般认为可通过降低药物浓度、选用较低的温度时溶解度也较大的载体以及严格防潮等方式来增加固体分散体的稳定性［13～15］。

3.5开发功能性固体分散体随着新型载体和新型设备的开发，选用新型载体、混合载体，探索制备定向性、靶向性的缓释和控释固体分散制剂，将更大程度上促进中药制剂的发展。

4、结语

中药制剂是中药产品的最终表现形式，制备符合现代药品“三小三效三方便”原则的现代中药制剂，是现代中药研究的主要内容之一。固体分散技术作为一种新型给药系统的优越性显而易见。通过固体分散技术，改善物料性质，增加难溶性中药有效成分或有效部位的溶解度，提高中药制剂的生物利用度，对促进中药剂型进步和中药资源的合理充分利用具有重要意义。研究固体分散体新的制备方法，解决固体分散体老化和稳定问题等将是今后固体分散体研究的新课题。随着固体分散技术的发展和我国中药现代化的巨大进步，固体分散技术将成为设计现代中药剂型、改进药物有效性、安全性和稳定性的重要有效手段。