国外新药质量研究的新动态范文

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摘要：介绍了中国药典年版中收载抗生素品种的特点以及新技术、新方法在新版药典中的应用情况；并对人用药品注册技术要求国际协调会ICH最新增加的指导原则做了介绍；指出现在国内抗生素品种研发存在的几个主要误区；同时简要介绍抗生素分析方法的最新动态。

关键词：中国药典年版；人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)；认识误区；分析方法新动向抗生素类药品是临床中使用最为广泛的药品之一，在治疗感染性疾病方面发挥着极其重要的作用，其质量的优劣直接关系着该类药品在临床上使用的安全和有效。随着科学技术的不断发展，现代分析技术和仪器的应用以及抗生素质量分析工作者的不断努力，近年来我国在抗生素质量分析研究方面取得了许多新的进展，促进了我国现有抗生素的质量提高和新抗生素的研制。本文主要结合中国药典年版中收载的抗生素品种的特点，以及国外在新药质量研究中的新动态，提出国内抗生素研发存在的几个误区，并对抗生素分析方法的新动态做简要介绍。

1中国药典年版中收载的抗生素品种的特点和新技术、新方法的应用［1］

中国药典各部收载的药品和生物制品是国家为保证药品生物制品质量制订的具有约束力的技术法规。它不仅是强制性的法定标准，而且还将起到指导药品和生物制品生产，保证药品生物制品质量，促进对外贸易的重要作用，同时还作为药品上市后技术监督的法定依据，因此是一部集专业性、技术性、法规性于一体的法典。年7月1日开始实施中国药典年版，在新版药典中抗生素品种做了一些必要的增加和调整，对某些检查项目进行了相应的修订。

1.1中国药典年版中抗生素收载品种的主要变化在中国药典年版中新增加的品种及制剂总共76个，其中喹诺酮类抗生素为16个，说明我国在喹诺酮类抗生素方面的研究比较迅速。喹诺酮类抗生素不同于其他微生物来源的抗生素，由于其源于化学全合成，因此对于在国外已上市，我国临床上需要、但又无专利约束的喹诺酮类抗生素，国内基本上都已有生产。新版药典对中国药典年版［2］中收载的183个抗生素品种及制剂中的132个品种的方法或项目进行了不同程度的修订。

1.2国内有生产但未收载入中国药典年版的品种情况一些国内有生产的抗生素品种及制剂，由于其稳定性以及复方制剂组方的合理性需要进一步的验证，所以暂时未收载入新版药典中。主要品种有：国外尚未上市的喹诺酮类抗生素的注射液；国内自行研制的、用不同酸制成的注射用阿奇霉素；国内自行研制的各种β内酰胺类抗生素与不同的β内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂；以及甲氧苄嘧啶(TMP)与非磺胺类的抗生素(如头孢氨苄、庆大霉素、四环素等)组成的复方制剂。

1.3在中国药典年版的具体抗生素品种增修订过程中涉及到的相关工作(1)立足中国实际的国情，充分考虑城市和农村在用药方面的不同点，在中国药典年版的抗生素品种中新增了价格相对比较便宜的麦白霉素。麦白霉素系我国自行研制的以麦迪霉素和柱晶白霉素为主要成分的混合物，我国药检工作人员用国外麦迪霉素的标准品标定了我国麦白霉素的效价，使麦白霉素的抗菌活性与麦迪霉素等值，同时在原料的质量标准中对其组分和效价均予以控制，使制剂在使用过程中不仅疗效明确，而且质量可控，可以满足广大农村群众的用药需要。(2)根据我国抗生素产品的具体情况，对现行质量标准进行修订、完善。如吉他霉素，起源于日本，但是由于我国菌种与日本菌种存在差异，我国生产的吉他霉素的各组分含量与日本吉他霉素有所不同。在中国药典年版的吉他霉素的质量标准中，为有效地保证产品质量，在吉他霉素原料和制剂的药典标准中对各组分的含量都进行了控制，另外由于大环内酯类抗生素本身溶解性相对较差，因此在制剂的检查项目中增加了溶出度的检查项，而在日本的药典中对吉他霉素制剂的组分和溶出度均无相应的控制。(3)在中国药典年版中删除了乳酸环丙沙星原料。由于长期以来，人们认识上的误区，认为如果有药品制剂，一定应有其原料，因而在中国药典年版中收载了乳酸环丙沙星碱原料。但是，经过资料查阅和实验证明，鉴于乳酸环丙沙星原料的晶型和化学性质不稳定，国外制备乳酸环丙沙星注射液的原料并非用乳酸环丙沙星，而是用乳酸加环丙沙星碱制成的。乳酸环丙沙星原料并没有存在的必要，因此在新版的药典中删除了该品种。(4)在新药试行标准转正的过程中，积极听取厂家的反馈意见。例如，美洛西林钠的成盐工艺以前均采用冷冻干燥或喷雾干燥方法，为无定型产品，纯度较低，含量的下限设为870%，现有的生产单位改为溶媒结晶工艺，成品为结晶型产品，含量可以提高到910%以上，但两种工艺得到的产品的红外光谱图不尽相同。为鼓励先进的生产工艺，根据生产厂家的意见，拟对美洛西林品种项下的检查项目进行相应的修订。

1.4中国药典年版中抗生素品种增修订项目的特点在中国药典年版中主要对有关物质检查项、异常毒性检查项、细菌内毒素检查项、含量测定方法等项目进行了相应的修订。(1)有关物质检查项对单组分抗生素，除哌拉西林、妥布霉素、硫酸巴龙霉素、硫酸核糖霉素、硫酸西索米星等少数品种外，基本上均制订了有关物质检查项。头孢羟氨苄、头孢氨苄、克拉霉素、盐酸四环素等品种项下的有关物质检查方法均由原来的薄层色谱法修订为高效液相色谱法。在阿莫西林、阿莫西林钠、克拉维酸钾、头孢唑林钠、头孢克洛、头孢地尼等品种的有关物质检查项中，均采用高效液相色谱法的梯度洗脱，且限度与国外水平接近。(2)取消异常毒性检查项随着分析技术的不断发展，许多抗生素中杂质的化学结构和药理性质已经研究得相当清楚，对于原来采用异常毒性检查来控制抗生素质量的做法已不适应目前的新情况，另外当采用动物实验进行异常毒性检查时，实验结果极易受实验环境和动物本身的影响，同时本着保护动物的原则，在中国药典年版中对注射用抗生素，林可类抗生素、头孢曲松、盐酸去甲万古霉素、硫酸卷曲霉素、放线菌素D、以及除硫酸链霉素以外的氨基糖苷类抗生素和口服的利福平均已取消了异常毒性的检查项。(3)细菌内毒素法的扩大应用在中国药典年版中，除头孢替唑钠、头孢噻吩钠、盐酸去甲万古霉素、盐酸四环素、硫酸多黏菌素B等少数几个品种还采用家兔热原法外，其它注射用抗生素基本上均采用了细菌内毒素法检查污染的发热性物质。但是，由于细菌内毒素检查法存在一定的局限性，只能检测革兰阴性菌污染的发热性物质，对于革兰阳性菌、真菌以及其他微生物污染的发热性物质则不能检出，并且在细菌内毒素实验中使用的鲎试剂来源于濒临灭绝的保护动物鲎，再加上有些抗生素本身对鲎试剂具有增强或抑制作用，干扰检测结果的可靠性，因而积极开展目前国外已在进行的“体外热原检测法”(InvitroPyrogenTest，IPT)的研究是药品检验、药品研究、药品生产部门重要课题。(4)抗生素含量测定方法的修订在中国药典年版中，抗生素的含量测定方法主要从两个方面进行了修订。一是对原来用微生物效价测定效价的2个半合成的大环内酯类抗生素克拉霉素和罗红霉素修订为高效液相色谱法；二是对去甲万古霉素由原来采用HPLC法进行纯度测定和用微生物效价法测定效价的两种方法进行了统一，统一为高效液相色谱法测定含量。

1.5新技术、新方法、新科研成果在中国药典年版中抗生素质量标准中的应用主要有以下几个方面：(1)蒸发光散射器作为检测器的高效液相色谱法的广泛应用［3，4］蒸发光散射检测器(ELSD)由于它的通用性、响应因子一致性和梯度洗脱相容性等特点，越来越多的被应用于没有紫外吸收的化合物的分析中，在中国药典年版中，采用HPLCELSD法控制仅有末端紫外吸收的氨基糖苷类抗生素的组分以及含量，具体品种有硫酸依替米星、奈替米星、阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素等。(2)庆大霉素的效价改用浊度法测定抗生素效价的生物测定方法主要有琼脂扩散法(或管碟法)和浊度法，各国药典均已收载。管蝶法的特点为结果较为稳定，基本操作和设计适用于各种抗生素，并适用于多批样品的测定，但由于样品和标准品必须同质，且受扩散因素的影响，另外试验时间长(第二天才能得到结果)，手工操作，影响因素多，误差较大；相比之下，浊度法具有快速、易操作、不受扩散因素的影响，且可用仪器自动测量，试验的灵敏度和精密度均优于管蝶法。随着国产仪器质量的提高，中国药典年版附录首次收载了浊度法，在抗生素正文中，庆大霉素采用了浊度法测定效价，不仅解决了管碟法测定庆大霉素效价误差大的问题，而且为解决多组分抗生素效价测定的困难开拓了新的思路。(3)高分子杂质检查方法的扩大应用β内酰胺类抗生素中的高分子杂质是引发临床上过敏反应的主要过敏原，系一类高分子聚合物。在中国药典年版中，已经收载4个头孢菌素类抗生素的高聚物检查方法。随着β内酰胺类抗生素中高聚物检查方法的不断改进和完善，专用检测仪器的研制成功和标准化，中国药典年版中已经扩大到对11个β内酰胺类抗生素21个品种都对其中的高聚物进行了控制，不仅促进了这些抗生素质量提高而且也保证了它们在临床上使用的安全性，这是我国药品检验的科研成果转化为生产力的具体表现，在国际上是一个创新。目前国内药检工作者还在对检测方法作进一步的改进和完善，尝试采用短柱进行分析，以达到缩短分析时间的效果。另外，国内青霉素主要生产厂家正在研究低敏青霉素的生产工艺，以减少临床上过敏反应的发生。(4)氯霉素原料中对硝基苯甲醛的检查在氯霉素的质量研究中，发现氯霉素原料中除能检查出氯霉素二醇物外，还能同时检测出对硝基苯甲醛，故在中国药典年版中增加了氯霉素中对硝基苯甲醛的限度规定，采用高效液相色谱法进行测定，限度不得过05%，此项检查在国外药典中尚未见有收载。(5)舒巴坦钠中特征性杂质控制方法的改进在中国药典年版中，舒巴坦钠中舒巴坦青霉胺杂质的检查法在国外主成分自身对照法的基础上修订为校正因子法(F=03)，缩短了分析时间。(6)固体口服制剂溶出度检查仍继续采用自身对照法由于自身对照法具有消除样品中辅料干扰和不需要对照品的优点，中国药典年版中，头孢羟氨苄、头孢呋辛酯、头孢克洛、大环内酯类抗生素以及氨基糖苷类抗生素的口服固体制剂溶出度检查项均采用自身对照法测定。

2国外关于新药质量研究的新动态

人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)系由美国、日本和欧盟三方政府药品管理部门和制药企业协会于1990年共同发起，旨在协调各国对注册药品所需的质量(Q)、安全(S)和疗效(E)三方面所需的技术资料，自1991年到2003年共举行了6次会议，在药品质量控制方面则从药品稳定性、方法学验证、杂质、质量标准等7个方面共制定了19个指导原则，在2003年第六次ICH会议以后，在质量部分又增加了四个指导原则，分别为Q8药物研发(PharmaceuticalDevelopment);Q9质量风险管理(QualityRiskAnalysis);Q4B药品管理部门对药典的互认(RegulatoryAcceptanceofPharmacopoeiaInterchangeability)和Q5E生产工艺变动对生物技术产品/生物制品的可比性(ComparabilityofBiotechnology/BiologicalProductsSubjecttoChangesintheirManufacturingProcess)。药物研发是2004年11月由ICH指导委员会公布供ICH三方(美、欧、日)的药品管理部门协商讨论的关于药品质量的一个新指导原则，其主要系对原料的理化、生物学性质、辅料的功能特性、处方组成、生产工艺、包装材料、相容性、终产品稳定性等新药研究过程中获得的技术数据及灰质量控制要点，均作为过程控制和成品质量标准的基础，由此提出了“设计空间(DesignSpace)”和“过程分析技术(PAT)的新概念，有利于管理机构的评阅、决策；生产者在设计空间内进行工艺改进和实施过程实时控制、减少终产品检测的药品质量管理的新模式。质量风险管理是年3月由ICH指导委员会公布供ICH三方(美、欧、日)的药品管理部门协商讨论的关于药品质量的又一个新指导原则，质量风险管理是对药品从药品研发、上市前申报、批准上市后销售到停止生产的整个生命周期中，关于药品质量风险的估计、控制、交流、和评价的系统过程，主要是通过失败事件对质量影响，风险分析和关键控制点(HACCP)的确定、风险分级、统计分析等基于科学和实践的方法和手段把质量风险管理整合到药品生产和药品管理的过程中，以便一个事件发生后药品管理者与生产者具有共识和一致的意见和决定。药品管理部门对药典的互认是为了推进和加速已协调完毕的检测方法和辅料，特别是与Q6A有关的指导原则在各地区的执行，于2003年11月由ICH指导委员会新成立的Q4B专家工作小组(EWG)，其任务是制定药品管理部门如何接受已协调好的药典中有关内容的适宜的程序的指导原则。生产工艺变动对生物技术产品/生物制品的可比性(Q5E)是2004年11月形成的有关生物技术产品的原料或制剂的生产工艺改变前后对生物技术产品/生物制品质量可比性的评价原则，目的是为生产工艺的改变对于药品的质量有无产生不良影响提供有关的技术证明。

3国内抗生素研发的几个误区

随着我国市场经济的深入发展和药物研发能力的不断提高，每年向国家食品药品监督管理局申报的抗生素新品种的数量始终保持在较高的水平上，一方面为感染性疾病的治疗提供了较多的手段，但另一方面，在经济效益的驱动下，我国新抗生素研发方面还存在以下几个误区：(1)抗生素复方制剂的合理性有待进一步研究a)磺胺增效剂――甲氧苄嘧啶(TMP)与非磺胺类抗生素组方磺胺类药物主要抑制了细菌的二氢叶酸(DHFA)的合成，而TMP则抑制了二氢叶酸还原酶(DHFR)的活性，进一步阻止了四氢叶酸(THFA)的合成，由于两者从不同途径同时阻断了细菌的叶酸代谢系统，故TMP起到了磺胺增效作用。但我国在抗生素复方制剂的研发过程中，把TMP作为万能抗菌增效剂，出现了TMP加头孢氨苄、TMP加四环素、TMP加庆大霉素、甚至TMP加黄连素等不合理的复方制剂。b)β内酰胺类酶抑制剂，如克拉维酸钾、舒巴坦钠和三唑巴坦钠，与各种头孢菌素的复方制剂不宜随意组合，应从各种头孢菌素固有抗菌谱及半衰期与酶抑制剂的半衰期、毒性大小和两者的最佳配比去考虑组方的合理性。但现在有的研究单位却在开发各种头孢菌素与β内酰胺类酶抑制剂的复方制剂如：头孢呋辛钠与舒巴坦钠、头孢曲松钠与三唑巴坦钠或舒巴坦钠，未从抗菌谱和两者的半衰期的差别予以全面考虑，这种组方不应提倡。(2)含各种氟喹诺酮类抗生素的大输液不宜大量开发，应考虑各种“沙星”的稳定性和溶解度喹诺酮类抗生素自20世纪80年代开始在临床应用以来，由于其抗菌谱广、抗菌作用强，目前已成为临床上最常用的抗感染药物。但该类抗生素对光不稳定，在光照下，易分解，并产生多种光降解产物，抗菌活性下降［5～7］。司帕沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星经紫外光照射30、60、90、120min后，发现洛美沙星降解十分迅速，不仅紫外吸收光谱发生变化，而且用HPLC色谱法证实有多种降解物产生。但目前我国有的研究和生产单位却在研制各种喹诺酮类抗生素的大输液和小针剂，如：诺氟沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、司帕沙星、依诺沙星等基本上都制成了它们加氯化钠和/或葡萄糖的注射液，这种现象是不宜提倡的。(3)注射用阿奇霉素的各种盐不宜随意开发国外经过反复比较、研究后，确定注射用阿奇霉素为枸橼酸阿奇霉素的盐，但在我国，目前除了枸橼酸阿奇霉素外，还生产了磷酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、葡萄糖酸阿奇霉素、富马酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素等注射用阿奇霉素，尚未经过严格的长期稳定性研究和对有关物质的考察，仅仅从品种的多样性和经济效益的考虑，这种现象实际上是抗生素研发的一个误区。(4)新研制和引进的品种仅根据中国市场有无，而不依据临床需要，即行研制或引进如头孢噻吩，曾命名为“头孢I号”；头孢西酮，是国内外药典均未收载的70年代的品种，但有些研发单位没有考察临床的实际需要，为了获得经济效益，仅仅根据中国药品市场上的有无，便予以开发或进口，实属不妥。(5)抗生素与包装材料相容性没有引起足够的重视《药品管理法规定》［8］：“药品包装必须适合药品质量的要求，方便贮存、运输和医疗使用”，“直接接触药品的容器和包装材料必须符合药用要求”。但目前我国药品研制和生产企业开发新抗生素的重点一直放在药品本身的制备和加工，对直接接触药品的容器和包装材料却未予以足够重视。国内曾发生抗生素类药品因包装材料(玻璃、塑料、橡胶、铝塑包装)选用不当而造成药品渗出、泄漏、潮解，甚至有的包装材料与药品发生化学反应而使药品变质，如头孢氨苄、注射用头孢唑林钠，头孢曲松钠等都因包装材料的问题导致了产品不合格的质量事件。因此，在研发和设计药品最终产品时，必须进行药品与直接接触的包装材料相容性的详细研究，以保证内装药品的质量。在抗生素与包装材料相容性研究中，应充分考虑以下几个方面：a)研究被包装的抗生素的理化特性，包括对温度、湿度、氧气、光照的稳定性、耐受性以及对湿度、温度的时效反应等，从而为包装材料的科学选择提供依据。对于易吸潮或易氧化的药品，应避免使用塑料瓶包装。b)充分了解包装材料的理化特性，包括通透性、密封性和柔软性同时还要掌握包装材料的化学组成以及对温度、湿度、氧气、光照的稳定性。c)获取流通环境的温度、湿度、光照强度、运输状况等较详细的资料，以保护药品在流通过程中能承受压缩、振动等的影响。d)把包装后的抗生素在充分接触包装材料的情况下按照加速试验的条件进行长期稳定性和相容性研究，获取包装材料对抗生素质量的影响。

4抗生素分析方法研究的新动向

作为药品监督检验部门不仅要对上市前的药品进行注册检验，而且还要对上市后的药品进行监督检验，由于经济利益的驱动，近年来在我国不时有假药、劣药的事件发生，如2002年在湖南发现在中成药中掺加抗生素的梅花K事件；药品市场上经常出现假冒伪劣的大环内酯类和β内酰胺类抗生素；还有目前全社会十分关注的牛奶、禽兽、水产品中残留抗生素问题，都向抗生素质量分析工作者提出了新的挑战。仅凭在正常情况下，按照药典设定的方法进行检验，已经不能适应目前药品监督的新形势。为满足药品市场监督检验的需要，一些非常规的新技术、新方法已逐渐被应用到抗生素质量分析检验中，新建的方法主要包括：无损伤检测技术近红外(NIR)定性、定量方法的建立；裂解气相色谱库用于抗生素定性的探讨；简易、快速、灵敏HPLC方法的研究；专属、灵敏、化学显色反应方法的建立；TLC专属化学显色反应的综合应用以及HPLCMS谱库的建立等。随着药品制假、售假者手段的不断更新，药品检验工作者也必须不断提高自己的打假技术和检测水平，不断把新技术、新方法应用到药品检验工作中，以保证人民用上安全放心药。