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急性肺损伤(acutelunginjury,ALI)与急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistressyndrome,ARDS)是由严重感染、创伤、休克和误吸等多种原因导致的急性肺部损伤。主要病理生理改变为弥漫性、非均匀性的肺泡、肺泡毛细血管膜损伤,肺泡腔内富含蛋白质的炎性渗出,导致的肺水肿以及肺内微血栓形成,临床表现为呼吸窘迫和顽固低氧血症的综合征。炎性细胞、炎性介质及相联系的细胞信号传导通路,与急性肺损伤密切相关。水通道蛋白(aquaporin,AQP)是一种只负责转运水,而不允许其他的溶质和分子通过,在肺泡液体的吸收中有重要作用的跨膜蛋白,作为肺泡Ⅰ型上皮细胞分化的标志,该通道的功能至少参与水转运,参与腺体分泌,参与气道高反应性等。
同时,我们能在与功能相对应的文献中查阅到在多种类型的急性肺损伤中:内毒素导致急性肺损伤、病毒感染导致急性肺损伤、高氧导致肺损伤、以及AQPS对呼吸道气道表面液体(airwaysurfaceliquid,ASL)的作用和调节上,都与AQP5有重要作用。
水通道蛋白的发现使ALI的研究跃入了一个全新的阶段,它的发现使我们能够在分子水平认识ALI发生、发展的全过程。但目前主要是应用转基因小鼠对AQPS进行功能研究,而转基因小鼠可能产生器官功能补偿改变及种系差异。并且对肺水通道的认识基本上是实验性研究,对于肺AQPs在肺内分布、调节、生理和病理状态下的作用都还有待进一步探索。但我们相信随着AQP的深入研究,逐渐对AQP在肺生理、病理状态下的作用,AQP与相关肺部疾病的发病机制取得了进一步认识,可以预测利用AQP阻滞剂和水通道蛋白基因置换将在急性肺损伤以及肺疾病的治疗中发挥重要作用。
现将急性肺损伤和肺AQP5的研究进展阐述如下:
1.急性肺损伤研究
(1)炎性细胞及炎性介质
炎性细胞主要包括多形核白细胞(PMN)、单核巨噬细胞和血管内皮细胞等,被激活后释放出多种介质,这些炎性介质形成“瀑布”效应参与肺损伤的整个病理过程。形成的炎性介质主要包括:①脂类介质:如花生四烯酸代谢产物(前列腺素、白三烯)、血小板活化因子(PAF);②活性氧:有超氧离子(O2-)、过氧化氢(H2O2)等;③肽类物质:有PMNs/AMs蛋白酶、补体底物、参与凝血与纤溶过程的各种成分、细胞因子等。
在参与ARDS发病的众多炎性介质中,最有影响的是肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素(IL)。研究表明TNF-a能诱导内皮细胞活化、白细胞迁移、粒细胞脱颗粒和毛细血管渗漏等。更重要的是TNF-a还是炎性反应级联中至关重要的始动因子。在致炎的IL中,IL-1、IL-6和IL-8在ARDS的发病中起十分重要的作用,分别具有诱导PMN等炎性细胞趋化、释放炎性介质及致热原作用等。抗炎性ILs(如IL-4、IL-10和IL-13)在机体急性炎性反应中具有正向保护作用,而在ARDS时这种保护机制被明显削弱是发病的另一重要因素。
(2)细胞信号转导通路
上述炎性细胞和炎性介质构成了ALI/ARDS炎性反应和免疫调节“细胞网络”和“细胞因子网络”。其通过不同的信号转导途径,调控着机体的炎性反应。新近研究发现一些细胞信号转导通路与ARDS发病密切相关,如Toll样受体(To11likereceptor,TLRs)、G蛋白、肾上腺素受体、核转录因子KB(NF-KB)、各种蛋白激酶家族(MAPK等)、JAR激酶,信号转导、转录激活子(JAK/STAT)等,特别是TLRs(尤其是TLR4、TLR2),在机体的免疫应答和防御过程中可能起十分重要的作用,但其在ARDS发病中的确切机制有待进一步阐明。
2.AQP5的结构与功能
水通道蛋白(AQP)是近年来发现的一种能介导大量水分子顺渗透压梯度跨细胞膜转运,促进细胞膜水通透性增加的跨膜蛋白,并且只负责转运水,而不允许其他的溶质和分子通过,在肺泡液体的吸收中有重要作用。
目前发现分布于肺组织中的水通道蛋白至少有6种(AQP-1、AQP-3、AQP4、AQP-5、AQP-8、AQP9),AQP5蛋白由265个氨基酸组成,分子量为27kD。该蛋白前后两部分氨基酸序列相似,呈串联样排列,氨基端和羧基端均位于细胞内。其中A,C,E环位于细胞外,B,F环在胞浆中,B环和E环处于相对位置并显着疏水,B环和E环在NPA处向细胞膜内凹陷折叠成一个单孔通道,最窄处直径为0.3nm,与一个单水分子大小相当,整个蛋白呈“沙漏样”结构镶嵌在细胞膜上。
作为肺泡Ⅰ型上皮细胞分化的标志,该通道的功能至少参与水转运,参与腺体分泌,参与气道高反应性等。
3.相关性研究
(1)内毒素导致急性肺损伤
焦光宇等发现AQP5的表达均明显降低,但表达部位没有改变;4-48h肺泡Ⅰ型上皮细胞AQP5表达明显下降,24h以后未见恢复;谢艳萍等发现AQP1、5表达下调,肺泡-毛细血管间水转运障碍,导致液体在泡腔、肺间质的积聚,从而使肺泡腔、肺间质水肿加重,推测AQP1、5参与了肺水肿时液体的异常转运。
(2)病毒感染导致急性肺损伤
Towne发现,小鼠在腺病毒感染后第7天和第14天,AQP1和AQP5均下降。但在第14天时AQP1下降较第7天时少。表明AQP1正在恢复,同时与炎性反应的减轻相一致。此外免疫组化显示,AQP1和AQP5的下降不是仅局限于肺部感染部位,而是见于全肺,显示AQPS与肺部感染、水肿有关,AQPS参与肺部感染时异常液体流动。
(3)高氧导致肺损伤
病理生理是一个组织弥散性肺泡炎和损伤后修复重建的复杂过程,但其肺损伤早期特征性改变是肺泡炎性水肿。谭利平等发现在氧毒性大鼠实验,肺AQP1在肺水肿时表达下调。而AQP5在肺水肿形成过程中不同时间表达上调或下调。推测AQP1、AQP5在急性肺损伤时水的清除中起调节作用,且AQP1和AQP5的作用环节不完全一致;岳冬梅等发现肺损伤后AQP5表达下调与肺泡上皮液体转运功能降低有关,提示可能是导致肺泡水肿形成的重要因素之一。
(4)AQPS对呼吸道气道表面液体(airwaysurfaceliquid,ASL)的作用和调节
Song等的研究,该研究结果表明AQP4和AQP5定位于小鼠鼻咽部和上呼吸道黏膜下腺浆液性上皮细胞的基底侧面和内膜面,测定AQP4和AQP5基因剔除小鼠黏膜下腺的液体分泌量和成分,表明AQP5在黏膜下腺液体分泌中有重要作用。AQP5是一道黏膜下腺液体分泌限制性屏障。调节AQP5的活性,可改变肺囊性纤维化和其他肺部疾患腺体分泌。
4.前景
水通道蛋白的发现使ALI的研究跃入了一个全新的阶段,它的发现使我们能够在分子水平认识ALI发生、发展的全过程。但目前主要是应用转基因小鼠对AQPS进行功能研究,而转基因小鼠可能产生器官功能补偿改变及种系差异。并且对肺水通道的认识基本上是实验性研究,对于肺AQPs在肺内分布、调节、生理和病理状态下的作用都还有待进一步探索。但我们相信随着AQP的深入研究,逐渐对AQP在肺生理、病理状态下的作用,AQP与相关肺部疾病的发病机制取得了进一步认识,可以预测利用AQP阻滞剂和水通道蛋白基因置换将在急性肺损伤以及肺疾病的治疗中发挥重要作用。