损伤保护作用机制进展范文

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1心肌保护作用机制

1.1激活线粒体ATP敏感性钾通道(KATP)

线粒体ATP敏感性钾离子通道(KATP)普遍存在于心肌和冠脉血管,在保护心肌缺血再灌注损伤中起着重要作用。异氟醚可以通过作用于心肌细胞膜上的腺苷A1受体,激活ATP敏感性钾通道[1]。异氟醚也可以直接激活KATP通道,而不依赖于腺昔、蛋白激酶C、酪氨酸激酶、p38丝裂原活化蛋白激酶等[2]。KATP通道开放,K+外流,减弱细胞膜的去极化,缩短心肌动作电位时程((APD),从而降低电压门控通道Ca2+内流的持续时间,使Ca2+内流减少,增加Na+-Ca2+交换时间,使Ca2+外流增加,细胞内Ca2+下降,最终导致平滑肌舒张,冠脉血流量增加。异氟醚的心肌保护作用可以被选择性KATP通道抑止剂磺脲类药物所抑制[3]。

1.2激活腺苷A1受体

腺苷在心脏缺血再灌注损伤保护中起重要作用,能降低氧衍生的自由基形成,抑制白细胞粘附到血管内皮,刺激糖分解,改善缺血期间的能量平衡,抑制L型Ca2+通道的Ca2+内流,从而减轻心肌损害。此外,腺昔A1受体与心室肌及冠脉血管KATP通道相偶联,腺苷受体激活可使KATP通道开放[1]。用高选择性腺苷A1受体阻断剂DPCPX(一种黄嘌呤衍生物)能减弱异氟烷等吸入麻醉药的心脏保护效应,表明吸入麻醉药通过激活腺苷受体介导心脏保护作用[4]。

1.3激活蛋白激酶C-ε

蛋白激酶C(PKC)是细胞内一类重要的激酶,能使有关蛋白磷酸化。PKC能通过降低通道对细胞内ATP的敏感性而激活,除腺昔受体外,还有其他很多心脏受体(如M、α、β等)的兴奋均可使PKC激活。PKC有很多同工酶,其中PKC-ε在异氟醚预处理保护心肌缺血再灌注损伤中发挥很重要的作用。PKC-ε有可能在受体与线粒体ATP敏感性钾通道(KATP)通道之间起桥梁作用,从而调节异氟醚与KATP通道的作用,使KATP通道开放,而PKC-δ的上述作用很弱[5]。PKC-ε、PKC-δ和SrcPTK(酪氨酸蛋白激酶)的活化可以间接调节异氟醚的预处理,而KATP通道的开放和活性氧蔟的产生则是它们作用的下游靶点[6]。

1.4减轻细胞Ca2+超载

挥发性麻醉药具有阻断电压门控性Ca2+通道的作用,还可以刺激肌浆网对Ca2+的摄取。异氟醚等挥发性麻醉药可减少电压门控通道的Ca2+内流,降低胞质的Ca2+浓度。同时还抑制Na+-Ca2+交换,降低兴奋期Ca2+内流和内质网Ca2+释放。此外,异氟醚还通过前述的激活腺昔A1受体和KATP通道而降低细胞内Ca2+超载,产生心脏保护作用。

1.5减少心肌再灌注期的自由基产生

心肌再灌注期黄嘌呤氧化酶的形成增多,中性粒细胞被激活,通过吞噬细胞的呼吸爆发,氧耗量显着增加,线粒体内超氧化物歧化酶(SOD)减少和活性降低,儿茶酚氨分泌增加,这些因素都使具有细胞毒性的氧自由基生成增加。大量的氧自由基可以导致脂质过氧化增强,引起细胞内Ca2+超载,引起DNA断裂和染色体畸变,促进蛋白质变性和酶活性降低,诱导炎症介质产生,导致心肌损害增加。异氟醚明显抑制再灌注后心肌SOD活力的下降,间接减轻了氧自由基对心肌组织的损害,从而进一步保护了线粒体的氧化磷酸化,减轻再灌注损伤。

1.6增强NO的防御作用

NO与活性氧中O2-快速反应生成过氧亚硝基(ONOO-)而灭活,而ONOO-进一步分解成羟自由基和NO2。在正常情况下内皮细胞产生NO大大超过O2-,结果NO呈现有利的生理作用,包括抑制血小板聚集、抑制中性粒细胞与内皮黏附、血管舒张和抑制微血管通透性。但在缺血和再灌注后,由于O2-的过量产生和NO的生成受到抑制,从而的O2-形成超过NO,于是NO的许多防御作用丧失。异氟醚等挥发性全麻药诱导的药物预处理通过NO介导,并能增强NO的防御作用。在SmulTM等人的研究中,地氟醚诱导的预处理能显着降低缺血再灌注模型中兔的心肌梗死面积,并且这个保护效应效应能被选择性一氧化氮合酶(NOS)抑制剂L-亮氨酰-β-奈酰胺(L-NA)所阻断,因此,NO介导了地氟醚诱导的预处理作用[7]。同样,NO还参与了异氟醚的后处理(PCD)作用,依赖NO的异氟醚的后处理显着降低了缺血再灌注模型中兔的心肌梗死面积[8]。

1.7促进心肌ATP含量的恢复

缺血再灌注时缺血心肌对氧的利用能力受限,有氧代谢严重受损,ATP合成的前身物质(腺苷、肌苷、次黄嘌呤等)在再灌注时被冲洗出去,使心肌失去再合成高能磷酸化合物的物质基础,线粒体膜发生氧自由基诱发的脂质过氧化反应使线粒体受损,这些因素都促使ATP生成量不足或耗竭,严重影响ATP酶功能的发挥。异氟醚等挥发性麻醉药能促进心肌ATP含量的恢复,从而起到心肌保护作用。

1.8细胞外信号调节激酶(Erk)的作用

细胞外信号调节激酶1和2(Erk1/2)是一种促细胞分裂蛋白激酶,它在异氟醚心脏保护中的作用是近年来的一个研究热点。有研究认为Erk1/2直接触发了异氟醚预处理的心肌保护作用,同时伴随着大鼠体内低氧诱导因子1-α和血管内皮生长因子的表达,并且其保护作用被特异的Erk1/2抑制剂PD098059所阻断[9]。KrolicowskiJG等人认为再灌注期异氟醚抗心肌梗死的保护作用由Erk1/2、70-KDA的核糖体蛋白s6激酶(p70s6K)和内皮NOS(eNOS)介导[10]。Erk1/2和PKC-ε在大鼠缺血再灌注模型中都是以时间依从性的方式活化,但Erk1/2的激活不依赖于PKC-ε,而PKC-ε的激活则要依赖于Erk1/2[11]。

1.9血流动力学作用

以异氟醚为代表的挥发性麻醉药可以减慢心率,降低心率与收缩压的乘积,从而降低心肌氧耗,扩张冠状血管,降低冠脉阻力,增加冠脉血流量等。心肌无复流现象是心肌缺血再灌注损伤的一个重要特征,其发生机制与心肌细胞肿胀、血管内皮细胞肿胀、心肌细胞的收缩、微血管痉挛和堵塞有关,异氟醚降低再灌注期冠脉阻力,冠脉流量增加,通过一氧化氮依赖性的方式,舒张远端小冠状动脉,因此可以在一定程度上减轻心肌无复流现象。

2脑保护作用机制

2.1拮抗谷氨酸的兴奋性毒性

谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质,脑缺氧或缺血的过程中,谷氨酸在脑内聚积,通过N-甲基-D天冬氨酸(NMDA)亚型谷氨酸受体,引起Ca2+内流,产生Ca2+介导的损害和细胞死亡。异氟醚可通过延缓缺血期间ATP的消耗,以维持离子稳态,保持细胞的离子和电梯度,从而维持谷氨酸再摄取系统的功能,减少谷氨酸的聚集。此外,还可抑制突触的Ca2+通道,或其它突触前过程,减少去极化诱发突触释放谷氨酸。有研究证明异氟醚预处理可以减轻过度刺激谷氨酸受体诱发的神经损伤[12],这种作用可能PKC和诱生型NOS(iNOS)介导的[13-14]。

2.2降低梗死周围区域的去极化

缺血期间,缺血边缘区域发生去极化样抑制扩散,这些短暂的去极化,增加Na+、Ca2+内流和K+外流。缺血期间能量供给严重耗竭,细胞不能重新建立离子稳态,导致细胞坏死。吸入麻醉药异氟醚等可增加NMDA介导的去极化样抑制扩散的阈值,降低NMDA诱发去极化时的电流幅度。此外,还阻滞去极化经皮质神经元之间的缝隙连接的扩散。

2.3直接抑制Ca2+细胞内流

细胞内Ca2+超载是神经细胞死亡的重要机制之一。吸入麻醉药异氟醚等可通过电压门控的Ca2+通道,抑制Ca2+内流,突触Ca2+内流的抑制,又可减少Ca2+内流诱发的谷氨酸的释放。

2.4p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)的作用

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)属于比较古老的信号分子并控制着一系列的生理过程,影响基因表达、有丝分裂、新陈代谢和细胞死亡[15]。在缺血和药物预处理中,p38MAPK的活化起着很重要的作用。ZhengS等人的研究表明,p38MAPK在大鼠缺血再灌注模型中介导了异氟醚预处理对大鼠神经元的保护作用,这种保护作用被特异性的p38MAPK抑制剂所阻断[16]。

2.5激活ATP敏感性钾通道(KATP)

最近的研究显示,异氟醚预处理对脑缺血再灌注损伤的保护作用与ATP敏感性钾通道(KATP)有关,异氟醚通过激活KATP通道产生脑保护作用,并且这一作用可被选择性KATP通道抑制剂格列本脲(GLB)所阻断[17]。然而脑组织中被激活的KATP通道是定位于神经细胞膜还是线粒体膜,异氟醚是否通过腺苷A1受体和PKC介导神经保护作用,目前还不清楚。

3肝保护作用机制

3.1减少细胞外氧应激产生O2-肝脏缺血再灌注损伤的过程中氧自由基(O2-等)的产生是介导肝细胞损伤的主要因素之一,由于肝细胞具有强有力的抗氧化系统[18-19],所以无论离体或在体模型中肝细胞均具有极强的耐受细胞内氧应激的能力,利用离体灌流肝实验证明:来源于肝脏Kupffer细胞的细胞外氧应激是导致再灌注初期血管和肝细胞损伤的主因。异氟醚可抑制肝脏复氧后O2-产生,通过减少细胞外氧应激保护了肝细胞活性[20]。

3.2对肝细胞的能量保护作用

能量供应是肝细胞维持一切活动的基础,如ATP供能不足,各种离子泵的功能不能维持,导致肝细胞离子稳态失衡。在缺氧肝细胞中,能量的唯一来源是无氧糖酵解产能,虽然糖酵解效率很低,但离体实验已证明,糖酵解所产生的有限的ATP在维持缺氧肝细胞功能和活力方面发挥至关重要的作用[21]。肝细胞缺氧30分钟复氧可完全恢复能量平衡,而缺氧90分钟则造成不可逆的能量失衡,尽管复氧后能荷有所提高,但终要受到总腺苷酸不变局限,异氟醚可提高缺氧90分钟及复氧肝细胞的总腺苷酸和能荷,说明异氟醚对不可逆缺氧和复氧的能量失衡仍有重要的保护作用[22]。

3.3减轻细胞内Ca2+超载

Ca2+超载在肝脏缺血再灌注损害中具有重要作用,异氟醚可直接阻滞电压门控的Ca2+通道,己证实钙离子通道阻滞剂对肝缺血再灌注损害有保护作用。异氟醚通过直接抑制电压门控通道的Ca2+内流,抑制肌浆网的Ca2+释放并增加对其的摄取,减轻肝细胞的Ca2+超载。

4肾保护作用机制

4.1抑制MAPK家族成员JNK和ERKp38MAPK、c-jun氨基端激酶(JNK)和细胞外信号调节激酶(ERK)都是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族成员。有研究显示在肾的缺血再灌注损伤过程中MAPK家族被激活,p38MAPK、JNK和ERK活化的程度直接决定缺血再灌注后肾细胞的损伤程度[23-25]。在大鼠肾缺血再灌注损伤模型中异氟醚预处理可以抑制JNK和ERK的活化,但是不能抑制p38MAPK,因此JNK和ERK参与了异氟醚预处理对大鼠肾的保护作用[26]。

4.2诱导胞质膜改变

在体内或体外,异氟醚等吸入麻醉药加强鞘磷脂的水解,增加酰基鞘氨醇的浓度,而酰基鞘氨醇是一种重要的与多种形式肾损害有关的信息分子,可减轻花生四烯酸和铁离子诱发的肾毒性。此外,异氟醚对膜磷脂酶活性的作用可调节细胞对损害刺激的易感性,也可产生一定的保护作用。

4.3低浓度无机F-的保护作用

异氟醚体内代谢产生的无机F-,高浓度可引起近端肾小管坏死,但亚毒性浓度具有细胞保护效应,这种保护效应与肌肉坏死、溶血、急性肾血红素超负荷或血压等因素无关,是一种直接的肾脏细胞水平的保护作用。

5肺保护作用机制

5.1减少氧自由基的产生

肺缺血再灌注损伤的机制尚未阐明,但大量的研究表明氧自由基的产生增多是其重要的致伤因素[27],异氟醚可能通过减少再灌注时氧自由基的产生,减轻了脂质过氧化反应,从而对缺血再灌注损伤的肺组织产生一定的保护作用[28]。

5.2减轻中性粒细胞的聚集

中性粒细胞(PMN)的激活和浸润是导致肺缺血再灌注损伤的关键因素[29]。激活、聚集的PMN通过呼吸爆发和脱颗粒作用释放大量的氧自由基和蛋白水解酶,损伤肺血管内皮细胞和肺上皮细胞引起肺损伤。异氟醚预处理可以减轻缺血再灌注损伤时肺组织中PMN的聚集,从而减轻PMN的损伤作用[28]。

5.3抑制NF-κB的活化

核因子κB(NF-κB)作为一种广泛存在的诱导性核转录因子,其在缺血再灌注损伤中的作用是近年来缺血再灌注损伤机制研究的重要进展,活化的NF-κB可启动和调节众多与免疫和炎症反应有关的细胞因子及黏附分子等炎性介质的基因表达,而抑制NF-κB的活性,则可降低炎性介质的转录,减轻PMN的聚集,对再灌注损伤的组织产生保护作用[30]。异氟醚通过抑制NF-κB的活化,降低肺组织趋化因子CINCmRNA表达上调,减少肺内PMN浸润,对缺血再灌注损伤的肺组织产生保护作用[31]。

6脊髓保护作用机制

异氟醚预处理的脊髓保护机制与脑保护机制相似,有研究认为线粒体ATP敏感性钾通道(KATP)参与了异氟醚的脊髓保护作用[32],也有研究认为自由基的产生与异氟醚的延迟预处理对脊髓的保护作用有关[33]。

展望

可以肯定的是,对于以异氟醚为代表的挥发性吸入麻醉药的脏器保护作用,已经被很多的研究所证实,其保护作用机制也已经部分地揭示出来,但是,异氟醚对于器官缺血再灌注损伤保护作用的分子信号传导通路还处于研究的起始阶段,相信今后在这一方面的研究会继续成为热门,并希望今后的研究成果能真正地揭示挥发性吸入麻醉药脏器保护作用的分子机制,为临床手术选择合适理想的麻醉药物提供理论依据。