甲磺司特合成工艺范文

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1实验部分

1.1仪器与试剂

熔点用毛细管法测定，温度未经校正。红外光谱采用BioRadFTS45型傅立叶变换红外分光光度计测定，KBr压片法。核磁共振氢谱采用DRX500型超导核磁共振仪，TMS为内标。质谱采用BRUKERDALTONICSINC.的APEXⅡ型质谱仪测定。元素分析采用CarloErbr1106型元素分析仪。所用试剂均为市售分析纯。薄层色谱所用硅胶GF254由青岛海洋化工厂生产。

1.2实验步骤

1.2.11乙氧基2,3环氧丙烷(3)的合成

向装有温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入乙醇(100mL)及三氟化硼乙醚(1.0mL，0.008moL)，搅拌下缓慢升温。当反应液温度升至70℃，开始滴加环氧氯丙烷(31.0mL，0.4moL)，并保持温度70℃。滴加结束后，继续70℃保温4h。反应液降至室温，然后加入质量分数30%的NaOH(72g，0.54moL)中，在室温下剧烈搅拌4h。结束后，反应液用乙醚(3×100mL)萃取3次;合并有机相，并用水洗至中性，用无水MgSO4干燥。滤去干燥剂，先常压下蒸干溶剂，得产品3(无色透明液体)26.7g收率78%(文献[1]82%)。MSm/z:(M-1)101。

1.2.21乙氧基3(4硝基苯氧基)2羟基丙烷(4)的合成

将产品3(42g，0.41moL)、三乙胺(2.5mL)、对硝基苯酚(38.4g，0.275moL)加到甲苯(100mL)中;开始搅拌，并升温至80℃，用TLC(以苯乙醇体积比6∶4为展开剂)检测反应过程，直到对硝基苯酚全部反应完，大约需要5h。反应结束后，向反应液中加入水(30mL);用甲苯(3×60mL)萃取3次，合并有机相。用HCl溶液(质量分数5%,50mL)洗涤有机相;然后再用水洗至中性;用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，蒸干甲苯，得产品4(黄色油状物)63.1g，收率95%(文献[1]收率89%)。MSm/z:(M-1)240。

1.2.31乙氧基3(4胺基苯氧基)2羟基丙烷(5)的合成

将产品4(45g,0.19moL)溶于乙醇(200mL)中，并加入PdC(10%,2.3g),剧烈搅拌，室温下，常压加氢，反应放出热量。待反应液不再吸氢时停止反应，此过程大约需要10h。过滤，滤液减压蒸干乙醇，得到产品5(黄色固体)36.6g，收率93%(文献[3]收率92%)，熔点54～58℃(文献[1]未报道)。MSm/z:(M-1)210。

1.2.43[4(3甲硫基丙酰胺基)苯氧基]1乙氧基2羟基丙烷(6)的合成

将产品5(55g,0.26moL)、质量分数15%NaOH溶液(15.6g,0.38moL),加到二氯甲烷(150mL)中，冰盐浴降温，当温度降至0℃以下，开始滴加3甲硫基丙酰氯(43.4g,0.31moL);滴加过程中，保持温度在0℃以下，滴加完毕后，撤去冰浴，室温下搅拌反应4h。反应结束后用0.6mol/LHCl溶液200mL洗涤反应液，有机相再用水洗至水层呈中性。用无水MgSO4干燥。过滤，滤液减压蒸干二氯甲烷，得灰白色固体58g，用乙酸乙酯(60mL)重结晶，抽滤，洗涤，干燥，得产品653g(灰白色固体)，收率65%(文献[1]粗品收率82%)，熔点：83～85℃(文献[1]84.1～86.3℃)。

1.2.5甲磺司特(1)的合成

将产品6(55g,0.18moL)、对甲苯磺酸甲酯(35.9g,0.19moL)加到丙酮(150mL)中，搅拌回流10h。反应结束后，冰浴下继续搅拌，约3h有固体析出，停止搅拌，反应液冷冻放置。抽滤，洗涤，干燥，得粗品81.5g。用丙酮(120mL)重结晶，抽滤，洗涤，干燥，得化合物1(白色固体)72.8g，收率83%(文献[1]80%)，熔点：87～88℃(文献[3]86～87℃，文献[1]86.7～92.6℃)。元素分析：C55.04%、H6.47%、N3.04%、S12.89%;理论值分别为：55.29%、6.66%、2.80%、12.83%。IR(KBr)ν/cm-1：3415(—NH)，3025(CH,苯环)，2999(CH—CH3)，2925(—CH—CH2—)，2873(—CH—CH3)，1664(C—O)，1606、1552、1512(CC,苯环)。1HNMR(CDCl3)δ：1.14(t,J=7.0Hz,3H,CH3)，2.23(s,3H,CH3)、2.85(s,6H,2CH3)、2.99(t,J=9.8Hz,2H,CH2)、3.45(m,6H,3CH2)、3.65(s,1H,OH)、3.86(m,2H,CH2)、4.05(m,1H,CH)、6.70(d,J=6.5Hz,2H,2CH)、7.06(d,J=6.5Hz,2H,2CH)、9.87(s,1H,NH)。MS(FAB)m/z：328(阳离子部分)，266(阳离子–Me2S)，171(阴离子部分)。

2结果与讨论

2.1文献[1]以环氧氯丙烷为原料首先进行醚化，然后再环合而制得化合物3，反应时间较长。本研究将醚化、环合化反应合并成一步合成了化合物3，简化了操作，缩短了反应时间，有利于工业生产。

2.2制备化合物4的反应中，文献[1]采用的是相转移催化剂氯化三甲基苄铵盐，价格昂贵;本研究以三乙胺代替，不仅降低了成本，而且反应收率由89%提高到95%。化合物5的制备以氢化催化代替了文献[1]水合肼还原硝基的方法，降低了毒性，对环境友好。化合物6的制备中，文献[1]以二氯甲烷和异丙醚混合溶剂重结晶，而二氯甲烷毒性较大对环境不友好;本研究用乙酸乙酯对化合物6进行重结晶，降低了毒性，对环境友好。新晨

2.3用文献[1]报道的反应条件合成化合物1，时间长且难析出结晶，研究中发现减少对甲苯磺酸甲酯投料量有利产品析出，反复实验证明对甲苯磺酸甲酯与化合物6的投料比为1.05∶1时，化合物1最易析出，反应时间由文献报道的48h缩短到10h，且收率由80%提高到83%。

综上所述，本研究简化了甲磺司特合成工艺，优化了反应条件，缩短了反应时间，降低了反应成本，同时减少了环境污染，适合于工业大生产。

致谢：感谢沈阳药科大学王绍杰副教授及波谱测试中心对目标化合物进行的波谱测试。

【参考文献】

[1]RUIT,TAKANORIU,HIROKIT,etal.Idealenantiomericresolutionbyrecrystallizationofaracemiccompound(Part4):relationshipbetweenenantiomericresolutionphenomenonandcrystalproperties[J].Chirality,1997,9:220-224.

[2]姚娟娟，王金生.新型选择性细胞因子抑制剂—甲磺司特[J].中国医药技术与市场,2005,5(6):40-43.

[3]TADAY,YAMAWAKII,UEDAS,etal.SynthesisandAntiallergicActivityofDimethy2(phenylcarbamoyl)ethylsulfoniumpToluenesulfonateDerivatives[J].JMedicChem,1998,41(18),3330-3336