依托咪酯的分子药理学新进展范文

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依托咪酯是一种全身麻醉药，性能独特。在哺乳动物的研究中证实，依托咪酯给药后血流动力学变化或呼吸抑制较小，该特性使其具有不同寻常的安全特征。随着依托咪酯在急诊科和重症监护室气管插管期间的广泛应用，它重新吸引了研究者的兴趣，而且，对依托咪酯在危重症患者诱发的肾上腺毒性等问题仍然保持着持续的关注。近来依托咪酯研究论文数量的增加亦反映了该药物在分子药理学研究上的新进展，现就这些问题进行综述如下。

1临床药理学

1.1剂型和剂量依托咪酯的解离常数（pKa）为4.2，在生理pH下呈极度疏水性。为了增加溶解度，溶剂采用35%的丙二醇或者脂肪乳剂，还研制出了溶于环糊精的制剂。早期的临床研究认为，静脉内单次注射0.2~0.4mg/kg的依托咪酯后催眠时间可维持5~10min。单次给药后，持续输注依托咪酯30~100μg/kg/min可用于全身麻醉的维持。经口腔粘膜吸收依托咪酯可获得镇静效果，直肠给药已经被用于小儿全麻诱导。

1.2全身作用依托咪酯并不抑制交感神经张力或心肌功能，常用的麻醉诱导剂量只导致血压和心率的轻度变化，适用于心脏手术患者和心功能较差患者的全身麻醉诱导[1]。同样，依托咪酯并不阻断喉镜和气管插管引起的交感反应，与巴比妥类药物或者丙泊酚相比，依托咪酯较少引发窒息，无组胺释放效应，罕见过敏反应。依托咪酯更适用于失血性休克患者的麻醉诱导。在一个猪的失血性休克模型中，较其他麻醉药物，依托咪酯的药效学和药代动力学改变甚少[2]。因为其在众多危重症患者麻醉诱导中表现出的良好特性，许多急诊医生愿意将依托咪酯用于快速序贯诱导和气管插管期间的镇静催眠[3]。使用依托咪酯行全麻诱导后，肝脏血流中度减低，但这对麻醉药物的药代动力学和代谢影响轻微。在依托咪酯麻醉诱导期间，脑血流量减少，同时脑代谢率和颅内压降低，脑灌注压保持不变或增高。依托咪酯催眠期间患者的脑电图变化与巴比妥类药物引起的脑电图变化相当类似。单次给予依托咪酯后，脑电双频指数降低，在意识恢复期间重新归为基线值。在依托咪酯短期输注期间，脑电双频指数与镇静评分具有良好的相关性[4]。依托咪酯能延长听觉诱发电位的潜伏期，降低其波幅。依托咪酯能够增加体感诱发电位的波幅，与丙泊酚、硫喷妥钠或美索比妥相比，依托咪酯对动作诱发电位波幅的抑制较轻微。

1.3药代动力学与代谢在健康患者，依托咪酯中约75%呈蛋白结合状态。由于依托咪酯脂溶性高，因此其中央室分布容积和外周分布容积均相当大，分别为4.5L/kg和74.9L/kg。单次给药后血浆依托咪酯浓度的药代动力学特征为三室模型，血浆中依托咪酯的快速相、中间相和慢速相的衰减被认为分别与高灌注组织的分布、外周组织（主要是肌肉）的再分布和终末代谢相一致，在人体，依托咪酯的终末半衰期为2~5h。因为高龄或危重患者蛋白结合减少和清除率降低，通常所需依托咪酯的剂量较小。依托咪酯的药代动力学参数表明其适合用于持续输注，并且输注后时量相关半衰期较丙泊酚短。在依托咪酯用于临床的最初十年间，曾经将其长时间输注用于麻醉和镇静。但后来对于其他方面的顾虑（肾上腺毒性）影响了该方法在临床中的使用。

1.4不良反应在早期研究中，就关注到了与依托咪酯有关的一些不良影响，包括注射痛和全麻诱导期间的肌阵挛运动。依托咪酯水溶液剂型引发的注射痛更加严重，溶于中长链脂肪乳或环糊精的剂型则减少了注射痛和溶血的发生率[5]。随着依托咪酯剂量的增加，肌阵挛的发生率亦增加，分次剂量诱导法或者预先给予苯二氮卓类药物[6]、硫喷妥钠、右美托咪啶[7]和/或阿片类药物能够减弱该反应。术后恶心和呕吐是依托咪酯的常见不良反应，但是鲜有研究对依托咪酯和其他全麻诱导药物的术后恶心和呕吐情况进行过比较。脂肪乳剂依托咪酯诱导后恶心的发生率与丙泊酚相关的恶心发生率相似，而依托咪酯导致的呕吐发生率较高。

1.5肾上腺毒性、脓毒症和外源性类固醇激素依托咪酯的肾上腺皮质激素抑制作用受到很多关注，明显限制了其作为麻醉药和镇静药在临床中的应用。但依 托咪酯对外科或重症监护患者预后的影响均未有大样本的前瞻性研究。1983年在依托咪酯应用于临床十年后，Ledingham和Watt对临床资料进行了回顾性分析后指出，与应用苯二氮卓类镇静的患者相比，采用依托咪酯长期输注进行镇静的重症监护患者死亡率更高，分别为25%和69%。此后不久，McKee等指出，在一个输注依托咪酯的危重症患者的研究中，可的松替代治疗可降低患者的死亡率。同时，在大鼠的新的研究证据表明，依托咪酯可抑制肾上腺皮质功能，随后研究者很快证实了该毒性亦存在于人体。依托咪酯可抑制手术后正常的可的松和醛固酮的增加，同时能够抑制肾上腺对促肾上腺皮质激素的反应。在单次给予依托咪酯后，对肾上腺的抑制效应持续6~8h，持续输注依托咪酯后对肾上腺的抑制效应可超过24h。在人体，依托咪酯产生催眠效应时的血浆浓度高于200ng/ml（1μM），而浓度<10ng/ml时就具有肾上腺皮质抑制效应。在一个大样本多中心研究中，对伴或不伴有肾上腺功能不全的脓毒症患者应用皮质类固醇激素的效果进行了评估，结果显示，该研究中至少30%的无应答患者接受过依托咪酯治疗。因为单次给予依托咪酯可引起肾上腺功能不全并随之增加死亡率，故建议对脓毒症休克的患者，避免使用依托咪酯[8]。在一个采用低剂量皮质类固醇激素治疗的500例脓毒症休克患者的随访研究中[9]，20%的患者在入选前应用过依托咪酯，8%的患者在入选后应用了依托咪酯。虽然是在肾上腺功能不全检测的平均14h前给药，其仍导致输注了依托咪酯的患者中对促肾上腺皮质激素60%的无应答率，显著高于未应用过的受试者。回顾性分析指出，与其他患者相比较，入选前使用依托咪酯的患者28d死亡率明显较高，补充类固醇激素并没有改善肾上腺功能不全患者的长期预后[9，10]。Sunshine等[11]的一项回顾性研究表明，去除性别、年龄、病情严重程度等因素干扰后，与应用其他麻醉诱导药相比，使用依托咪酯的危重患者死亡率明显增高。

对脓毒症和创伤患者单次给予依托咪酯后，肾上腺功能不全的持续时间及其对预后的影响进行了观察。在该研究群体中，单次给予依托咪酯后肾上腺抑制的持续时间长于24h，并可延至72h[12]。但单次给予依托咪酯对危重症患者预后的影响仍需进一步阐明。Hildreth等[13]将创伤患者随机分为依托咪酯组和芬太尼／咪唑安定组，结果表明，应用依托咪酯组患者的住院时间和重症监护室滞留时间均较长。最近一项研究以3127例接受心脏外科手术的患者为研究对象，无证据提示使用依托咪酯与严重的低血压、更长的机械通气时间、更长的住院时间或者住院死亡率相关[15]。依托咪酯仍然是心脏外科患者麻醉诱导的选择。很明显，尚需大样本、设计满意的前瞻性试验明确单次给予依托咪酯对危重患者的临床影响，同时对这些患者是否采用依托咪酯进行气管插管的争论仍在继续[11，14，15]。

2分子药理学特征

与丙泊酚或异氟烷相比，关注依托咪酯的临床研究相对较少，但对其分子药理学特征的认识较其他静脉或吸入全身麻醉药要深入得多。依托咪酯可产生催眠、遗忘和抗伤害性反应，几乎均作用在同一类神经元离子通道，即γ-氨基丁酸A受体（GABAA受体）。

2.1GABAA受体目前认为，依托咪酯麻醉作用的潜在分子靶位是GABAA受体，该受体是哺乳动物脑内主要的抑制性神经递质受体。它是神经递质激活的离子通道，由围绕一个离子传导跨膜通道的五个多肽亚基组成，可选择性传导氯离子。GABAA受体是由16个同源GABAA受体亚基亚型（α1-6，β1-3，γ1-3，δ，ε，θ，π）中的5个亚基组成[16]。研究指出，仅其中12个亚基组合构成了神经元通道，大多数通道包括2个α亚基、2个β亚基和1个γ亚基，从细胞外空间观察，这些受体按逆时针方向排列成γ-β-α-β-α。异源性表达的受体如α1、β2和γ2亚基显示了GABA的敏感性、药物敏感性和开闭转换率，类似于大脑内的突触GABAA受体。一般认为，突触中GABA浓度短时间内可达到数个毫克分子，并通过GABA转运蛋白的摄取，在几毫秒内迅速衰减。突触后的GABAA受体通道在一毫秒内开放，产生一个抑制性的突触后电流，该电流在数十毫秒内失活，远远长于突触内的GABA。在一个抑制性突触后电流期间，在突触后神经元，动作电位的产生受损；因此，一般认为电流失活是调节神经元回路频率反应的一个因素。

2.2依托咪酯对GABAA受体的作用研究指出[17]，不同浓度的依托咪酯对GABAA受体具有2种效应。在临床剂量相关浓度，依托咪酯通过激动剂正向调节GABAA受体活性。换句话说，当依托咪酯出现时，GABAA受体能够被低于正常激活浓度的较低浓度GABA激活。临床浓度的依托咪酯亦可减慢突触GABAA受体介导的抑制性突触后电流的衰减[18]，延长突触后抑制和降低神经元回路的反应频率。在临床剂量依托咪酯相关浓度亦可观察到突触外受体的增强性激活，增加强直性抑制漏电流，同时降低神经元兴奋性。依托咪酯对突触外GABAA受体介导的强直性电流的影响可能比对突触电流的影响更加重要。在不存在GABA的时候，高于临床浓度的依托咪酯亦可直接激活突触GABAA受体通道，这种作用可称为直接激活。依托咪酯介导调节GABA的激活和直接激活，这2种作用都是作用于GABAA受体上的同一类位点。依托咪酯与其位点的结合可通过受体是否处于开放或关闭来决定。本质上，依托咪酯与关闭受体结合能力较弱，但与开放受体结合紧密。

2.3影响依托咪酯对GABAA受体作用敏感性的点突变β1和β2亚基之间的区别是M2域中唯一的氨基酸位于成熟蛋白265位置上。β256是在β1上的一个丝氨酸（S），在β2和β3上是天冬酰胺（N）。采用N（β1S265N）代替β1S265的点突变可增加依托咪酯的敏感性，而以S替代β2或者β3N265（β2/3N265S）可明显降低依托咪酯的敏感性。哺乳动物GABAA受体的β2或β3亚基中将N265突变为M可使其丧失对依托咪酯的敏感性。

2.4在转基因动物进行的依托咪酯麻醉效应研究β2N265和β3N265的点突变转入转基因“敲除”小鼠可检测此类亚基在麻醉效应中的作用。Jurd等[19]指出，β3N265M“敲除”动物具有正常的形态学和行为学表型，但是在应用高于对野生型动物有效剂量的依托咪酯和丙泊酚时，此类动物并不出现翻正反射丧失和抗伤害感受效应。Reynolds等[20]制备了β2N265S敲除小鼠模型，发现其亦具有正常的形态学和行为学特征，包括睡眠和脑电图活动。β2N265S敲除小鼠对依托咪酯显示了正常的敏感性，包括翻正反射丧失和抗伤害感受作用，但是依托咪酯对此类小鼠并不产生镇静和催眠作用。在β2N265S转基因小鼠的神经元中，依托咪酯并不增强与突触外受体有关的强直性电流[19]。GABAA受体α5亚基缺失的基因敲除小鼠，其对依托咪酯的遗忘效应并不敏感。但是，依托咪酯对α5-/-动物的镇静催眠作用与野生型同胎出生者呈类似的效应。类似，依托咪酯在δ-/-基因敲除动物具有催眠作用，显示了正常的敏感性。诸如此类在转基因动物上进行的研究证实了依托咪酯是通过GABAA受体发挥作用的，依托咪酯的不同临床效果是通过包含不同亚基的特异性受体亚型介导的。催眠和制动效应由包含β3亚基的受体所介导，而镇静作用与包含β2的受体有关。

3依托咪酯基础上发展的新麻醉药物

甲氧羰基依托咪酯（MOC-etomidate）是将一个二酯键与现有依托咪酯酯键的远端相结合[22]。MOC依托咪酯调节GABAA受体的效能与依托咪酯类似，但可被血液和组织中的非特异性酯酶快速代谢，半衰期数分钟。MOC依托咪酯单次给药30min之后，未抑制肾上腺皮质功能，麻醉维持期间可能会出现肾上腺皮质功能抑制，但是在停止药物输注之后，肾上腺功能会很快恢复。羰基依托咪酯（Carboetomidate）是一种结构类似依托咪酯的药物，其五元吡咯环代替了依托咪酯的咪唑环[23]。Carboetomidate具有调节和直接激活GABAA受体的能力，是强效镇静催眠药，在动物实验中其作用持续时间类似于依托咪酯。它在保留了依托咪酯的麻醉效能和其对血流动力学影响的同时，可以阻断5-羟色胺3A受体，从而降低术后恶心呕吐的发生率[24]。在败血症模型上，Carboetomi-date对肾上腺皮质的抑制较依托咪酯为轻，且较少引起促炎症因子释放，揭示其或可用作败血症患者的较长时间麻醉维持[25]。在全麻诱导药物中，依托咪酯是唯一的咪唑衍生物，其抑制肾上腺皮质激素合成的作用持续时间远远超过其催眠作用，可能降低危重症患者的生存率。在中枢神经系统，介导依托咪酯麻醉效应的主要分子靶点是GABAA受体亚型，跨膜区域中的一些氨基酸是依托咪酯的结合位点。随着对分子靶位和作用理解的不断深入，新的依托咪酯衍生物正在被研究，以发明新的改良型镇静-催眠药物或高选择性肾上腺皮质激素合成抑制剂。

作者：陈熹 刘鲲鹏 李成辉 单位：中日友好医院 麻醉科