藏花酸的药理学论文范文

本站小编为你精心准备了藏花酸的药理学论文参考范文，愿这些范文能点燃您思维的火花，激发您的写作灵感。欢迎深入阅读并收藏。

1藏花酸的药理作用

1.1对心血管疾病的影响胰脂酶（PL）是胰液所含的一种能把脂肪分解成甘油和脂肪酸的消化酶，对脂肪的吸收起关键作用，抑制PL不仅能降血脂，而且能减少脂肪量。Lee等［10］研究发现藏花酸能有效地抑制PL的活性并能降低大鼠血清中的血浆总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）的水平。He等在研究中证实了藏花酸的抗动脉粥样硬化的作用：在给鹌鹑喂食高脂食物后，分别服用藏花酸和脂必妥与模拟组进行对照研究，结果证明服用藏花酸后血清甘油三酸酯、TC、LDL－C等指标都相应下降，并成浓度依赖性，对动脉粥样硬化血管壁的内膜病变有很大程度的改善，且藏花酸的抗动脉粥样硬化的作用比脂必妥更加有效。赵博华等也证明藏花酸能降低大鼠TC和LDL－C浓度，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）浓度及卵磷脂胆固醇酯酰转移酶（LCAT）、7A－羟化酶（CYP7A1）活性及mRNA表达，降低HMG－COA还原酶（HMG－CoAR）活性及mRNA表达，其降低大鼠血浆胆固醇水平的作用可能通过抑制内源性胆固醇合成及促进胆固醇向胆汁酸转化及排泄。张晓明等研究了藏红花酸对3T3－L1前脂细胞增殖和分化的影响：藏红花酸在对细胞无毒性作用，在不影响前脂细胞的生长活性的前提下，促进了AMPK的mRNA表达，增加磷酸化AMPK表达，从而达到抑制脂肪细胞增殖分化的作用。蔡恒玲等［14］研究表明藏红花酸能有效下调动脉粥样硬化大鼠主动脉血管平滑肌细胞LOX－1蛋白的表达。郑书国等研究证明藏花酸能明显降低高脂血症家兔低密度脂蛋白（LDL）氧化易感性及血清氧化型低密度脂蛋白（Ox－LDL）水平。在动脉粥样硬化病变中，巨噬细胞源性泡沫细胞是损伤的特征性细胞，与动脉粥样硬化病变的发展密切相关。研究发现藏花酸能抑制巨噬细胞源性泡沫细胞的形成，减少巨噬细胞内胆固醇酯的堆积［16］。施韵等［17］证明藏花酸能加速肝脏线粒体脂肪酸氧化，减轻肝脏脂肪堆积，对酒精性脂肪肝的作用机制是与加速乙醇和乙醛的清除、调控酒精代谢过程、提高机体抗氧化能力有关。藏花酸通过降低脂肪肝细胞内氧化应激水平可能对脂肪肝防治有一定作用。采用油酸和棕榈酸的脂肪酸混合液诱导LO2肝细胞株，建立非酒精性脂肪肝模型，并加入一定浓度的藏花酸进行干预，结果使用藏花酸后脂肪肝细胞中细胞内TG含量降低，细胞中脂质沉积有效缓解，ROS和MDA水平呈明显下降，且还原型辅酶Ⅱ（NADPH）、GSH、SOD等抗氧化系统指标明显改善。藏花酸作为抗心律失常药物具有较好的安全性。王嵘等［19］对藏花酸治疗心律失常的安全性进行研究：检测不同浓度藏红花酸对稳定转染有HERG通道的HEK－293细胞中HERG钾通道蛋白表达均无明显影响，排除了其抑制HERG蛋白的表达、引起获得性的QT间期延长综合征、导致猝死的可能性。Zhang等［20］研究证明了藏花酸对异丙肾上腺素素（ISO）所致原代心肌细胞损伤和大鼠心肌缺血有很好的保护作用：分别用藏花酸、藏花素和丹参进行对比治疗，藏花酸组相对于其他组更能减少心肌细胞跳动变化和肌酸肌酶（CK）、乳酸盐脱氢酶（LDH）释放，增加心肌细胞活力；能对抗ISO引起J点和T波抬高，降低CK、LDH、MDA的含量，升高SOD，减轻心脏水肿程度，改善心肌病理变化。胡慧等［21］发现藏花酸可抑制AngⅡ诱导大鼠心肌成纤维细胞增殖和胶原合成，并降低致纤维化因子TGF－β1的表达，具有抗纤维化作用。陆建锋等［22］采用RM6240C型多道生物信号采集处理系统，记录灌流大鼠胸主动脉环张力变化，结果藏花酸对内皮完整血管环及去内皮血管环产生浓度依赖性的舒张作用，而一氧化氮合酶（eNOS）抑制剂或前列环素合成酶抑制剂对此舒张作用具有明显的抑制效应，Ca2＋激活K＋通道抑制剂或电压敏感性K＋通道抑制剂可明显减弱藏花酸引起的无内皮血管舒张作用；表明其内皮依赖性血管舒张作用的机制与激活eNOS和环氧合酶途径，从而增加NO和PGI2的生成量有关，其内皮非依赖性舒血管效应的作用机制涉及Ca2＋激活K＋通道或电压敏感型K＋通道的激活。Yang等发现藏花酸在3T3－L1脂肪细胞中体现了减弱葡萄糖的代谢和2－脱氧葡萄糖摄入的作用，成剂量依赖性地抑制由12－豆蔻酸－13－乙酸佛波醇（PMA）和棕榈酸酯诱导的蛋白激酶Cθ（PKCθ）的活性，并通过压制PKCθ磷酸化作用抑制c－Jun氨基端激酶（JNK）和抑制剂IKKβ的活性，降低细胞中的胰岛素抵抗。琥珀酸脱氢酶（MSDH）是线粒体内膜的结合酶，是连接氧化磷酸化与电子传递的枢纽之一，其活性一般可作为评价三羧酸循环运行程度的指标。MMP的下降是细胞凋亡早期的一个标志性事件。晚期糖基化终产物受体（RAGE）是一种膜蛋白，作为信号传导受体介导晚期糖基化终产物（AGEs）和其配体在细胞表面结合，激活细胞内多种信号传导机制，对糖尿病慢性并发症、AD和AS等疾病的发生起重要作用。向敏等［24］研究结果显示藏花酸能提高细胞MMP水平和MSDH活性，可能通过清除AGEs与RAGE结合产生ROS来抑制RAGEmRNA的高表达，对细胞间黏附分子－1（ICAM21）蛋白表达也有抑制作用，且呈时间和剂量依赖性。向敏等［25］还发现藏花酸对AGEs诱导的血管内皮细胞通透性增加有抑制作用，使得内皮细胞通透性下降，保护内皮细胞；使内皮细胞MCP－1和TNF－α分泌水平有明显下降，抑制AGEs诱导内皮细胞的炎症反应；能抑制AGEs破坏内皮细胞骨架蛋白的作用，从而抑制内皮细胞通透性升高；抑制p38MAPK的磷酸化的表达和活性。

1.2抗氧化作用在tricrocin、dicrocin、α－生育酚和藏红花苦甙的抗氧化活性对比研究中发现，在抗氧化作用中起关键作用的是它们的共同成分———藏花酸。在藏花素的提取物和分离物中，藏花酸对脂质过氧化反应的抑制作用是最强的，具有超强的抗氧化活性。藏花酸的这种抗氧化能力的研究为临床使用藏花酸防治AS提供依据。石磊［28］研究发现藏花酸对O2的清除作用，呈浓度依赖性地减少次黄嘌呤／黄嘌呤氧化酶反应体系产生的O2；显著增加LDL的氧化延迟时间（Lagtime）和达最大氧化速率时间（Tmax），明显提高LDL抗氧化能力；显著增强血清抵抗铜离子诱导的氧化作用，有效提高血清抗氧化能力。陈阳等［29］采用测定普通小鼠体内抗氧化指标（SOD、GPX、TAOC和MDA）的方法对藏花酸在小鼠体内的抗氧化活性进行评价，证实藏花酸能提升小鼠肝脏和肾脏SOD的活性水平和肝脏GPX活性，提升心脏和肾脏总抗氧化能力（TAOC）的活性，降低血浆MDA的含量，提示藏花酸的主要活性部位可能是肝脏和肾脏。

1.3其他药理作用藏花酸可减轻CCl4和对乙酰氨基酚（AAP）造成急性肝损伤小鼠的肝细胞水肿和坏死，藏花酸可抑制两者中毒引起的MDA生成增多和GSH2Px酶活力的降低［30］。Ohno等研究发现藏花酸能够有效改善门冬氨酸（NMAD）对视网膜组织上和功能上的损伤：给予一次剂量为100mg•kg－1的藏花酸，发现其对NMAD导致的视网膜神经节细胞层组织细胞的减少有改善作用，明显减少神经节细胞层和内核层TUNEL检测阳性凋亡细胞的数量；证明藏花酸能降低caspase－3的活性水平，有效阻止视网膜b波幅度的下降从而对视网膜起到了保护作用。藏花酸还能抑制caspase－9的活性，对视网膜的光照损害也有所改善。将大鼠翼颚动脉和颈外动脉结扎5h后放开，藏花酸对视网膜缺血后的损伤也同样具有保护作用。藏花酸能改善由脂多糖（LPS）导致的肺泡壁的增厚、肺泡内渗出和间质水肿；能抑制髓过氧化酶（MPO）的活性和增加SOD的活性；并抑制NF－κB信号通路的激活和降低IkB磷酸化的水平，使得肺部组织炎性因子TNF－α、MCP－1和IL－6mRNA的表达水平明显下降。Kuratsune等做了关于藏花酸对健康志愿者睡眠影响的实验：藏花酸使入睡时间明显缩短，醒来的次数减少；志愿者也主诉睡眠质量有所改善。在对大鼠单侧输尿管结扎后，藏花酸可以抑制肾结缔组织生长因子（CTGF）的表达从而遏制肾纤维化的进展。有研究通过HE、Masson染色对比，藏花酸组肾间质损伤指数显著减少，单核细胞与淋巴细胞浸润和纤维组织增生程度明显减少，肾小管扩张、肾小球萎缩和小囊扩张程度也明显减少，肾小球数量无明显改变。藏花酸能够抑制乙醛诱导的肝星状细胞（HSC）增殖和胶原合成，并且在一定程度促进了活化HSC的凋亡，具有抗纤维化作用。藏花酸也能够抑制大鼠肺成纤维细胞的增殖、转化和胶原的合成。成文媛等［38］证实藏花酸显著减少了AngⅡ诱导的肺成纤维细胞增殖，降低生长因子β1（TGF－β1）和Ⅰ型胶原（COL－Ⅰ）mRNA的表达，降低α－平滑肌肌动蛋白（α－SMA）和P－ERK1／2的蛋白表达。其作用机制可能与调节TGF－β1－ERK1／2信号通路有关。

2藏花酸的药代动力学

刘同征等首次建立了反相高效液相色谱法测定血浆中的藏花酸的浓度。通过高效液相检测到血浆中藏花酸的存在，说明血浆中的藏花酸是西红花苷的体内有效代谢物之一；从药代动力学参数可知，大鼠口服藏花酸后吸收快、分布广，有抗氧化活性。大鼠口服藏红花的主要活性成分西红花苷－后在血浆中检测到较高浓度的藏花酸，显示多次达峰现象，10h之内维持较稳定的血药浓度。说明藏花酸能够快速吸收入血，消除半衰期和体内滞留时间较长，在体内呈现较稳定的血药浓度。采取肠内循环灌注的方法给予藏花素后，所测得其代谢物藏花酸在血浆中浓度与单剂量给药的结果相比无显著差别，表明小鼠血浆中的藏花酸浓度不会因藏花素的反复给药而积累，并且研究证明肠道是藏花素分解为藏花酸的重要场所［41］。Umigaia等首次对健康成年人口服藏花酸后进行药代动力学研究。表明藏花酸在体内具有吸收速度快、代谢慢的特点，4h既能达到高峰，吸收速度比其他类胡萝卜素快几倍，其原因可能与藏花酸的亲水性和分子量小有关。

3结语

藏红花为我国传统的中药材，而藏花酸作为其有效成分之一具有丰富的药用价值，尤其对于心血管及神经系统疾病的改善方面特别突出，另外在抗氧化作用、胰岛素抵抗、抗纤维化作用等方面都有很好的表现，预示着藏花酸具有良好的开发前景。但是在国内外文献中藏花酸在动物体内的主要作用靶点及离子通道等方面并无相关报道。近年来藏花酸的药代动力学研究也相对较少，其在体内的吸收和代谢机制有待进一步深入探讨。

作者：李瑛黄伟胡晓单位：南昌大学医学院临床药理研究所南京军区庐山疗养院