控释制剂载体研究现状及前景范文

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药物载体是药物缓释体系的重要组成部分,也是影响药效的主要因素,药物控释制剂载体是随着药物学、生物材料科学和临床医学的发展而新兴的给药技术,自20世纪60年代以来,对于药物控制释放体系的研究,受到了学者越来越广泛的重视[1]。药物的控制释放,与传统给药模式相比,具有显著的优点,除提高药物治疗的准确性、有效性、安全性外,还明显的降低了药物的不良反应及生产成本。其中制备性能良好的药物载体是药物控制释放技术的支撑点。药物释放领域是一个交叉学科,需要化学、生物学、药学和临床医学等多学科的综合研究。了解适合不同药物的药物载体材料,有助于达到理想的药物控制释放效果。笔者介绍国内外常用的几类重要载体材料的应用和发展。

1天然高分子及其衍生物

1.1胶原胶原是动物体内含量最为丰富的蛋白质,也是细胞外基质的主要成分。因此在用于基因传递的组织工程支架中,胶原也是研究最早最多的天然高分子,其不仅可以被生物降解,也可被制成各种不同的形式,如溶液、纤维、海绵,及在生理温度下成凝胶等。去端肽胶原是一种变性的胶原,即去掉抗原决定簇的胶原,它的免疫原性比胶原低。胶原作为生物材料,具有生物相容性好、免疫原性较低、在生理条件下可分解、可促进细胞生长和修复创伤等优点,在眼部药物释放治疗癌症的注射微粒、释放抗生素的海绵和释放蛋白药物的微柱等方面已有成功的应用。通常药物胶原载体系统的建立是通过胶原对药物的吸附作用来实现的。将胶原与有治疗作用的酶或药物分子反应,通过共价键结合形成固定化酶系统和控制药物释放系统同样是一种有用的途径[2]。丁时踽等[3]通过125I-BSA/胶原基复合材料的体内植入释放来模拟这种释放体系的体内动态过程,得到了125I-BSA的释放曲线(AUC=323%×d,MRT=4.83d)。还对药物/材料的复合工艺作了改进,体内释放实验结果显示,用壳聚糖包裹125I2BSA生成胶体颗粒,再和胶原材料复合,可明显增强其缓释作用,有效地延长药物在植入局部存留的时间(AUC=476%×d,MRT=7.22d)。上述2种复合材料在体外药物释放实验的数据分别与体内实验的结果有一定的相关性。

1.2直链淀粉直链淀粉为构成淀粉粒的主要成分,是吡喃葡萄糖以α-1,4-糖苷键连接成的长键化合物,亦称β-直链淀粉。其聚合度一般在100~6000之间。交联的高直链淀粉吸水可以溶胀,形成凝胶,因此很久以前就作为口服药物的赋形剂被广泛应用。制备直链淀粉凝胶时,选取的交联剂主要为环氧氯丙烷。V.Lenaerts等[4]对交联度对于药物释放速率的影响进行了研究,结果显示随交联度线性增加,药物释放时间会呈现出非单调性变化,并且最长的药物释放时间在交联度较低的情况下出现。由此,这种交联体系必须要控制好交联度,即交联度限定在一个很小的范围内,又由于环氧氯丙烷对人体有毒,因此交联体系一定要严格分离以除去残留的小分子物质。而这些则使得交联体系的应用有了诸多不便[5]。

1.3环糊精(CD)环糊精是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称,通常含有6~12个D-吡喃葡萄糖单元。含有6,7和8个葡萄糖单元的环糊精分子,分别称为α,β和γ环糊精。环糊精分子呈截顶圆锥状或成锥柱,并且具有空腔,空腔内部排列有配糖氧桥原子,其中氧原子的非键合电子对指向中心,使得空腔内具有非常高的电子密度,故显示出路易斯碱的性质,可以用于包覆配合物或者化合物。环糊精分子的筒体具有亲水性,而空腔内表现出疏水性,因而又具有两亲性质[6]。在药物控释中研究得最多是β环糊精。

1.4糖胺多糖(GAGs)糖胺多糖主分布于细胞表层或细胞外基质中,它的韧性完全能够支撑细胞结构的完整性,并且可以提供细胞移动的孔道。GAGs带负电,具有展开的构型的性质而导致其溶液态黏度高。其由硫酸软骨素、透明质酸(HA)等构成。透明质酸是由葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖形成的多糖,不含硫酸基取代,具有良好的水溶性,其分子间存在较强的氢键作用,因此多以三维网状结构存在于溶液中。HA在伤口的愈合、癌细胞转移方面具有直接作用,因而可应用于药物输送体系和组织工程。现对透明质酸的研究应用,较多的主要是将其与某些带有特定功能基团的合成药物或某些交联剂发生交联反应,制备成水凝胶后作为药物的载体,以此实现药物的控制释放[7]。

1.5藻酸盐海藻酸作为一种线形黏性多糖,分子链上含有羧基及羟基,可与二价金属交联形成凝胶,对DNA、蛋白质、细胞等包覆后不影响它们的生物活性[8]。通过选择海藻酸盐的类型、包覆剂与赋形剂,可以制备各种海藻酸盐载药基体,从而使DNA、蛋白质、肽等类药物释放时间得以控制。贾云等[9]利用荷相反电荷的天然聚电解质高分子材料间的静电相互作用为成型机制,在温和的条件下,以牛血清白蛋白(BSA)为蛋白模型药物制备了粒径均一分散性及载药性能均好的微囊。实验表明,BSA海藻酸钠具有一定的缓释作用,可见Alg微囊是一类好的蛋白药物载体。

1.6壳聚糖壳聚糖由自然界广泛存在的几丁质经过脱乙酰作用得到,其物理化学性质取决于相对分子质量及脱乙酰度,化学名称为聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖。A.F.Kotzé等[10]对N-三甲基壳聚糖(N-trimethylchitosan,TMC)进行研究,虽然在弱酸性环境下效果没有壳聚糖好,但其有效解决了壳聚糖在中性至碱性环境中不溶解的问题。袁兰花等[11]研究N-琥珀酰-O-羧甲基壳聚糖(NSOCMCS)在稀溶液中形成的聚集体对疏水的抗癌药物喜树碱(CPT)的增溶及控制释放作用。透射电镜(TEM)分析结果表明,NSOCMCS聚集体负载CPT后尺寸明显增大;荧光光谱分析结果表明,CPT在NSOCMCS溶液中的溶解度比其在水中的溶解度增大2~3倍;体外释放实验结果表明,NSOCMCS对于CPT具有一定的缓释作用。因此,NSOCMCS是一种具有应用潜力的疏水抗肿瘤药物释放载体材料。此外,壳聚糖的衍生物还有N-丁酰基壳聚糖、N-丙酰基壳聚糖和N-硫醇基壳聚糖等。1.7果胶质主要包括5种酸性以及中性多糖:聚鼠李半乳糖醛酸(rhamnogalacturonan)、聚半乳糖醛酸(galacturonan)、阿拉伯半乳聚糖(arabinogalactan)、半乳聚糖(galactan)和阿拉伯聚糖(arabinan)。它在酸性环境下大分子蜷缩成团,在pH中性环境时分子开始张开。它被结肠中存在的果胶质酶消化,而不被胃和肠道中含有的淀粉酶和蛋白酶所降解。果胶质常通过凝胶化来实现其在药物控制释放的应用。其凝胶化作用可通过多种方式来进行,其中最为常用的是酸诱导法和钙离子交联法[12]。

1.8其他纤维蛋白、爱玉胶(jellyfig)[13]、明胶、琼脂糖、胍胶、菊粉[14]、葡聚糖、黄原胶、结冷胶(gallengum)、槐豆胶、K-葡甘露聚糖(konjacglucomannan,KGM)[15]等。

2合成高分子

2.1聚乳酸及其衍生物聚乳酸(PLA)又称聚丙交酯,其生产过程无污染,产品可以被生物降解,因此是理想的绿色高分子材料,已广泛应用于临床。李良等[16]用溶剂挥发法制备了包裹利福平的聚乳酸微球,研究了聚乳酸的相对分子质量、药物含量、微球粒径、释放介质pH对微球释药性能的影响。结果表明,聚乳酸相对分子质量大,较难降解,其释药速率较慢;利福平含量增大,微球内外药物浓度梯度大,药物的释放较快;微球粒径越小,释药越快;介质呈碱性时聚乳酸的降解较快,利福平的溶解度较大,释放亦快。

2.2聚酸酐聚酸酐是一类新型合成生物可降解高分子材料,已被广泛应用于药物传递。聚酸酐具有良好的生物相容性可以持续稳定地释放所包封的药物。周志彬等[17]以聚(二聚酸-癸二酸)共聚物为药物缓释材料,庆大霉素为模型药物,采用热熔法制备庆大霉素-聚酸酐缓释药棒,初步的制剂稳定性研究表明,在室温干燥条件下,该缓释药棒具有良好的制剂稳定性。体外释药结果表明,在37℃时质量浓度9g·L-1生理盐水体系中,该缓释药棒的体外释药时间为25d,释药动力学符合一级动力学方程,其体外释药方程为:Y=9.1826+6.6901t-0.1272t2,r=0.9936。上述结果表明庆大霉素-聚酸酐缓释药棒是一类具有明显缓释作用的释药体系。2.3其他除以上所述的两类以外,可用于药物控释方面的合成载体还有:聚原酸酯[poly(orthoester)s,POEs]、聚β-氨基酯[poly(β-aminoester)s,PBAEs]、聚氨酯(polyure-thanes)、聚丙交酯-co-乙交酯[poly(lactide-co-glycolide),PLG]、聚(乙烯-co-乙酸乙烯酯)[poly(ethylene-co-vinylace-tate),EVAc]等[18]。

3无机材料

3.1纳米羟基磷灰石纳米羟基磷灰石(HAP)是一种重要的无机生物医用材料,它具有独特的优点,如优良的生物相容性、与蛋白分子的高亲和性等,有望作为一种新的控释制剂。纳米HAP作为一种新型的生物无机材料,对其制备方法的研究已取得较大的进展,目前已能通过各种途径成功地获得纳米HAP颗粒。载药纳米微粒因其可靠的生物安全性、超微小的粒径、结构灵活的成分配比和可控的降解速度而具有广阔的应用前景。随着人类对于自身细胞和病毒粒子研究的深入,不断提高纳米粒子作为药物载体的可行性、实用性必然使药物载体系统的研究取得突破性的进展[19]。孔桦[20]等研究了载有庆大霉素的羟基磷灰石磷酸三钙纳米复合材料体外药物释放规律。实验结果表明,无论是硫酸庆大霉素低含量还是高含量样品,在首次药物释放峰出现之后,会出现第二释放峰,药物释放速度和释放规律显示出其作为骨缺损填充材料在骨髓炎(骨损伤)治疗方面的应用潜能。汤京龙等[21]研究了纳米羟基磷灰石(nano-HAP)颗粒静脉注射后在小鼠体内的分布、蓄积和排泄情况。将中子活化的nano-HAP尾静脉注射到小鼠体内,剂量为9mg·kg-1。分别在0.25,1,2,4,8,24和72h时断髓处死动物,解剖并收集动物的血液、脑、心、肝、脾、肺、肾、胃、小肠、胸骨、子宫或睾丸、粪便和尿液。用高氯酸和双氧水将收集的样品消解后,通过液体闪烁计数器测定各脏器组织和排泄物中的45Caβ射线计数来反映nano-HAP在动物体内的分布。结果显示,尾静脉注射nano-HAP后,大部分组织中45Caβ射线计数范围为0.5~250Counts·min-1·mg-1,肺、肝、脾这3个脏器中的45Caβ射线计数相当于其他脏器组织的6倍以上。整个实验期间,只有骨骼中的45Caβ射线计数变化不大,其他组织中的45Caβ射线计数均随时间延长而减少。各个时间点粪便中45Caβ射线计数明显大于尿液中45Caβ射线计数。说明nano-HAP颗粒可以在体内大部分的器官和组织中分布,其中肺、肝、脾是nano-HAP分布最多的几个器官,而骨骼是nano-HAP唯一的蓄积器官,粪便排泄是体内nano-HAP排泄的主要途径。

3.2硅基介孔材料介孔材料具有均一可调介孔道(2~30nm)、稳定的骨架结构、易于修饰的内表面、一定壁厚且易于掺杂的无定形骨架以及较高的比表面积。从1992年美国Mobil公司的科学家[3-4]首次运用纳米结构自组装技术制备出介孔SiO2(MCM-41,MobilCompositionofMatter)以来,介孔分子筛的研究一直是材料科学领域的一个热点。金政伟等[22以P104为模板剂,采用两步法在高于硅源等电点条件下合成了高度有序的SBA-15硅基介孔材料,在同样的体系中,随着pH的升高(pH1.51~4.56),体系的介观相发生了转变,最终所得到的介孔材料由2DP6mm六角孔道结构的SBA-15(pH1.51~2.67)转变为3D蠕虫状结构的MSU-X类(pH3.93~4.56),成功开辟了一条在低模板剂浓度下制备MSU类介孔材料的途径。对所合成的硅基材料进行了表面烷基化改性,结果表明,在同样的条件下,经过改性后MSU-X类介孔材料孔壁上接枝的烷基数目要远超过SBA-15类介孔材料。这是由于MSU-X类特有的蠕虫状孔道结构所致。

4小结

药物释放领域是一个交叉学科,未来的发展需要化学、生物学、药学和临床医学等多学科的综合研究。可生物降解聚合物作为缓释药物载体和靶向给药系统已在药物控制释放领域占有重要地位。如刑树礼等[23]以羟丙基甲基纤维素为骨架材料、预胶化淀粉等为填充剂,很大的改善了药物的释放和生物利用度。研究药物控释制剂载体和所载药物分子的结构关系,有助于研究提高载药效率,以及药物载体材料的结构。在性能方面,不仅要考虑药物控释制剂载体的生物适应性,而且考虑它在体内的分布情况和生物降解性能、降解产物对机体的影响等问题。目前药物控释制剂载体的研究重点在于寻找选择性更强、疗效更好的载药材料,研发出新型的适合不同药物的药物载体材料并达到理想的药物控制释放效果。目前药物载体的研究还主要基于材料学的角度,应当加强其药剂学、药动学方面的研究。总之,随着药物控释制剂载体研究的日益深入以及新材料的不断研发、合成方法的不断完善,药物控释制剂载体在药物缓释系统的应用前景将更加广阔。