药剂学治疗研讨范文

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【关键词】靶向给药；药剂学；药物载体

0引言

常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用。因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeteddrugdeliverysystem,TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点［1］。TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统。靶向制剂具有疗效高、药物用量少。毒副作用小等优点。理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用。TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效。成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解。靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类。目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等。现就靶向给药方法研究进展作一介绍。

1载体介导的靶向给药

常用的靶向给药载体是各种微粒。微粒给药系统具有被动靶向的性能。有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布。微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等。微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒(0.1~3.0μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓。

肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因。将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性。米托蒽醌白蛋白微球（DHAQBSAMS）的体内分布研究发现，给药20min时，DHAQBSAMS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQBSAMS约有80%的药物集中在肝脏，而85.9%以上的DHAQ存在于血液中［2］。张莉等［3］考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间。纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂［4］。王剑红等［5］采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在5.1~25.0μm范围的占总数87.36%，体外释药与原药相比延长了4倍。经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10h。在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性。Gulyaev等［6］以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍。一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果［7］。研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓。彭应旭等［8］制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24）nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75）nm的1.58倍。骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制。研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性。利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应。Gibaud等［9］以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布。

基因治疗是一种专一性的靶向治疗。基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常。纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点。纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等。

2受体介导的靶向给药

利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统。去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上。其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白。研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用。Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍。我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为4.66，比未修饰纳米粒的靶向效率高3.7倍［10］。药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果。若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率。这一思路对蛋白类药物而言，较易实现。蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质。小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素。小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨。新晨

半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞。将含1mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体［11］。大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞。以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究［12］。

表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等。针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等［13］成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法。