遗传药理学下药品安全新认识范文

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药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程往往需要转运载体参与。目前认为其遗传变异影响药物安全的转运体主要有:P糖蛋白、有机阴离子转运多肽(OATP)1B1、OAT1与OAT3等。下文阐述药物转运体遗传多态性对用药安全的影响。OATP类:OATP1B1，原名OATP－C，OATP2，基因名为SLCO1B1，特异性存在于肝脏，对多种内、外源性物质进入肝脏细胞具有重要作用。SLCO1B1是伊立替康消除的主要转运体。Takane等报道［6］，SLCO1B1*15是伊立替康用于恶性肿瘤治疗时，产生腹泻、白细胞减少和中性粒细胞减少等不良反应的主要危险因素。有机阳离子转运体(OCT)类:Tzyetkov等研究证实［7］，当存在使OCT1功能丧失的基因突变时，将限制托烷司琼及昂丹司琼在肝脏内部的摄取而增加的潜在作用和不良反应。色氨酸转运体(由SLC6A4编码)决定着阿洛司琼在结肠的重吸收，其启动子区L基因型个体较S基因型个体药效明显增强，且肠道反应及纤维肌痛风险明显增高［8］。同样，受体的多态性也可能影响药物的疗效和安全性。表皮生长因子受体(EGFR)在调节肿瘤细胞的生长、修复和生存、新生血管生成、侵袭和转移中发挥重要作用，在相当一部分的人类肿瘤中都有表达。其基因突变将通过改变与靶基因mRNA结合，改变肿瘤抑制物或致癌基因的功能。McKibbin等研究报道［9］，EGFR－216G＞T基因型是吉非替尼治疗儿科患者引发皮疹与腹泻不良反应的分子标志物。

遗传药理学的研究成果，为药物从研发到再评价全过程的安全监管提供了新的视角。

1遗传药理学指导药物研发

2005年3月，美国FDA颁布了面向药厂的《基因组学资料呈递指南》要求药物研发单位在提交新药申请时，根据情况不同，必须或自愿提供该药的基因组学资料，以推进“个体化用药”［10］。2010年10月欧洲药品管理局人用药品委员会(CHMP)了《遗传药理学方法在药物代谢动力学中的应用指南草案》，明确提出遗传药理学在药物研发不同阶段的应用要求或建议［11］。这些有益尝试和做法值得我国药品监管部门和科研机构借鉴。

2以遗传药理学方法对ADR进行回顾性研究

药物应用的“广泛性”与ADR发生的“个体性”之间的矛盾，表明了ADR存在遗传药理学上的个体差异。一些ADR报告频繁的药物，有可能仅对于某一特定基因型群体不安全。根据基因型选择合适的药物用于治疗特定病人，通过基因检测发现ADR易发人群，可以有效避免严重ADR对特定人群造成的危害。嘌呤类药物的毒性和顺铂的耳毒性与硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)的基因变异有关。硫唑嘌呤所致的血液系统毒性中，70%的患者拥有1或2个无功能的TPMT等位基因［12］;顺铂诱发耳聋的儿童中，编码TPMT的基因有单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphisms，SNP)［13］。若在使用这些药物前测定红细胞TPMT活性，则可有效避免ADR的发生。从我国药品监管角度来看，有必要根据ADR监测数据和样本，组织科研机构或企业有针对性地开展遗传药理学的研究，并在说明书中列明可能的遗传药理因素。

3挽回仅对特定基因型群体产生危害的有效药物

1975至2000年间美国批准上市的548个化学单体新药中，有56个(10.2%)药物因ADR先后被要求添加黑框警示或被迫撤市［14］。遗传药理学的研究成果有可能使管理部门和医生重新认识某些药物的不良反应。在“弱代谢”人群中引起过强毒性反应面临临床试验中止或淘汰的药物，若研究者能获得受试者或患者相关基因检测的证据，则可避免对此类药品安全信息的误判。如Merk公司的罗非昔布曾因优于传统甾体抗炎药物的安全性而成为占据环氧化酶－2抑制剂45%以上市场份额的成功药品。在后来的应用中发现，大剂量使用该药的患者猝死和心肌梗死的发病率明显增加［15］，导致该药最终撤市。最新研究表明［16］，其心血管毒性，可能与C－反应蛋白(CRP)基因突变有关。

4重新评估进口药品的安全性

遗传药理学经过长期研究发展，药物代谢酶、受体、转运体等存在的遗传多态性及种族差异已经成为共识。进口药品的疗效与安全性通常是基于本国试验人群获得，因而在进口时有必要对其进行疗效和安全性的重新评估和确认。以目前遗传多态性研究最为深入的CYP2D6为例，该酶代谢临床上大量常用处方药，如丙咪嗪、可待因、三氟哌多等，其中某些药物治疗指数(TI)较小。研究发现［17］，CYP2D6突变发生率在欧美人群中较高，亚洲人群中则相对较低，因而在不同种群中使用由该酶代谢的药物时存在适用人群不同和剂量调整等问题。这就需要政府管理部门和相关技术审评机构在对进口药品进行注册和安全性评价时，必须考虑到这种差异并寻找遗传药理学的证据。

鉴于遗传药理学所阐明的用药个体差异的重要价值，美国FDA和欧洲药品管理局(EMA)已将遗传药理学研究成果作为指导临床合理化用药的重要依据。从遗传药理学的视角完善我国药品不良反应的监管体系势在必行。（本文作者：喻敏、李见明、欧阳冬生单位：中南大学、国家食品药品监督管理局）