糖代谢在运动医疗中的探究范文

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作者：王军力肖国强曹姣单位：怀化学院体育系华南师范大学体育科学学院

SIRT1增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌

SIRT1调节GSIS是通过直接与UCP2基因启动子结合，抑制了UCP2的表达。UCP2是一种线粒体内膜蛋白，能够使细胞呼吸链解耦联导致ATP生成减少。UCP2表达下降导致ATP/ADP比率增加，随后胰岛素分泌增加，增加外周组织对葡萄糖的摄取，维持糖稳态。当SIRT1表达减少时，UCP2过量表达，ATP/ADP比率降低，抑制了GSIS。2型糖尿病是一种年龄依赖性的疾病，随着年龄的增加胰岛β细胞功能降低，导致GSIS分泌减少，这可能与胰岛β细胞SIRT1表达减少或者活性降低有关。

老年BESTO大鼠(18－24月龄)由于血液烟酰胺腺嘌呤单核苷酸(NMN，NAD合成前体物质)的降低，导致胰岛β细胞NAD合成减少，最终致使SIRT1活性降低，引起GSIS减少，通过补充NMN能够恢复老年雌性BESTO大鼠葡萄糖刺激的胰岛素分泌能力。进一步证实SIRT1在维持胰岛β细胞GSIS中的重要作用。

SIRT1脱乙酰化IRS－2维持胰岛β细胞功能

IRS－2是胰岛素受体底物家族成员之一，是胰岛素(INS)/胰岛素样生长因子(IGF－1)信号通路(INS/IGF－1－IR－IRS－PI3K－AKT)上游通路组成成分。主要分布于肝脏和胰岛β细胞中。有研究表明胰岛β细胞功能失调可能是胰岛β细胞自身胰岛素抵抗造成的，而IRS－2介导的胰岛β细胞胰岛素信号通路在维持胰岛β细胞功能中有重要作用。敲除小鼠胰岛β细胞IRS－2基因，会导致胰岛素分泌减少，小鼠出现糖耐量异常、外周胰岛素抵抗和血糖升高等2型糖尿病特征。

IRS－2接受上游信号刺激后，发生酪氨酸的磷酸化，进一步将信息传至下游信号分子，发挥胰岛素的生理学作用。基础状态下，IRS－2处于高度的乙酰化状态，胰岛素处理后能导致乙酰化状态水平下降，继而发生酪氨酸的磷酸化，IRS－2脱乙酰化对于IRS－2酪氨酸磷酸化是必需的，IRS－2赖氨酸残基脱乙酰化导致正电荷的暴露可能对胰岛素诱导酪氨酸的磷酸化起着重要作用。

IRT1与INS/IGF－1信号通路

INS/IGF－1信号通路是参与糖代谢重要的通路之一。胰岛素与受体结合后，受体发生自身的磷酸化激活胰岛素信号通路，随后IRS、PI3K、AKT依次发生磷酸化，发挥胰岛素的生理学功能。最近一系列研究发现，在胰岛素抵抗状态下SIRT1水平降低，SIRT1活性抑制或者表达量降低诱导胰岛素抵抗，SIRT1过表达增加胰岛素敏感性，说明SIRT1与胰岛素信号通路之间有着紧密的联系。除上述提到SIRT1对IRS－2酪氨酸的磷酸化有非常重要的调节作用外，SIRT1对胰岛素受体(IR)磷酸化和IRS－1磷酸化也起到关键的调节作用。

SIRT1对PTP1B的影响

蛋白酪氨酸磷脂酶1B(proteintyrosinephosphatase1B，PTP1B)是体内广泛表达的胰岛素受体磷脂酶，通过去磷酸化逆转蛋白酪氨酸激酶对IR和IRS磷酸化作用，是众所周知的胰岛素作用的负性调节子。Sunetal研究表明SIRT1通过抑制PTP1B基因的表达直接调节胰岛素的作用。在胰岛素抵抗的状态下，C2C12细胞SIRT1过表达能够显著抑制PTP1B－mRNA和PTP1B蛋白的表达。在体研究也发现，大鼠在禁食的条件下肝脏SIRT1水平明显上升，恢复饮食后其水平恢复至正常水平。同时，禁食的条件下PTP1B蛋白的活性明显下降，恢复饮食后其活性又重新恢复。

SIRT1对IRS－1酪氨酸磷酸化的影响

利用RNA干涉敲除3T3－L1脂肪细胞SIRT1，抑制了GLUT4细胞内转位和胰岛素刺激的葡萄糖的摄取，伴随着IRS－1的307位丝氨酸磷酸化的增加。IRS－1丝氨酸/苏氨酸磷酸化是IRS信号的负性调节因子。IRS－1的307位丝氨酸磷酸化的增加导致IRS－1酪氨酸磷酸化和下游通路AKT磷酸化水平下降。利用SIRT1激活剂(SRT2530和SRT1720)处理3T3－L1细胞会降低IRS－1的307位丝氨酸磷酸化的水平，而IRS－1和AKT酪氨酸磷酸化水平增加，改善了胰岛素的敏感性。

SIRT1与肝脏葡萄糖代谢

肝脏通过对糖异生和糖酵解的调节有效的维持了葡萄糖稳态。在禁食期间，肝糖元分解和糖异生增加，而糖酵解受到抑制。有研究表明在禁食的情况下，肝脏SIRT1过表达，其通过对PGC－1α、FOXO1和信号传感转录活化子3(STAT3)脱乙酰化参与了糖异生调节，增加了糖异生基因的表达(磷酸稀醇式丙酮酸羧激酶PEPCK、果糖1，6二磷酸酯酶FBPase和6磷酸葡萄糖磷酸酶G6Pase)，同时抑制了糖酵解基因的表达。采用反义寡核苷酸(ASO)方法敲除肝脏SIRT1，降低肝脏糖异生，伴随血液葡萄糖水平降低。进一步研究发现，参与糖异生的关键转录因子STAT3乙酰化水平升高，而STAT3磷酸化水平增加，阻止其进入细胞核参与基因转录，导致糖异生关键酶PEBCKm-RNA、FBPA－SEmRNA和G6PasemRNA降低。这些研究表明肝脏SIRT1敲除会导致肝脏胰岛素敏感性增加。也就是说SIRT1对肝脏胰岛素的敏感性具有负性调节作用。最近有研究表明大鼠肝脏SIRT1特异性敲除，在致糖尿病饮食的条件下，降低了血浆葡萄糖和胰岛素的水平，改善了葡萄糖耐量。在肝脏中SIRT1正性调节LXR－α的功能，通过对LXR－α脱乙酰化控制了胆固醇代谢，改善了葡萄糖耐量和胰岛素的敏感性，但是SIRT1是否是通过激活LXR－α增强了胰岛素的敏感性尚不清楚。2型糖尿病人群在治疗过程中需要进行饮食控制，这会导致肝脏SIRT1表达量增加，而降低肝脏胰岛素的敏感性，增加糖异生，导致血糖水平升高，这对于2型糖尿病的治疗是不利的。最近Milneetal对Zuckerfa/fa大鼠进行研究表明SIRT1的激活改善了全身胰岛素的敏感性和肝脏胰岛素应答。与上述研究似乎是矛盾的，需要进一步去研究证实SIRT1对肝脏胰岛素敏感性的调节。

SIRT1与脂代谢

过氧化物酶体增值物激活受体γ(PPARγ)是调节脂肪合成的关键因子。在PPARγ缺失的情况下，祖干细胞不能表现出任何脂肪细胞的特征。在大鼠的成纤维细胞中，PPARγ是促进生脂程序非常重要的转录调节因子，既促进了白色脂肪组织的形成也参与了棕色脂肪组织的形成。在脂肪组织形成过程中C/EBPα(CCAT/enhancer–bindingproteinα)同样发挥重要的作用，但是在PPARγ缺失的情况下，C/EBPα不能发动脂肪的形成。PPARγ是SIRT1重要的作用底物。禁食的条件下，脂肪组织中SIRT1表达升高，通过与PPARγ共抑制子NCOR(核受体共抑制子)和SMRT(维甲酸和甲状腺素沉默调节子)相互作用，导致脂肪生成和脂肪储存基因的下调，促进脂解作用，提示SIRT1是脂肪合成的负性调节因子。

SIRT1在运动医学领域的研究现状及展望

1SIRT1在运动医学领域的研究现状

目前国内外关于运动与SIRT1研究较少。Ferraraetal研究发现24月龄老年鼠心脏SIRT1活性降低，通过运动训练明显提高心肌SIRT1活性，同时伴随着FOXO3a、MnSOD、CAT水平的增加和cyclinD(细胞周期蛋白D)水平的降低。提示，运动训练诱导SIRT1活性的增加，能够阻止衰老相关的系统受损。Masatakaetal研究SIRT1在骨骼肌中的分布和急性运动、耐力训练对骨骼肌SIRT1表达和骨骼肌代谢成分的影响。发现SIRT1在慢肌纤维中优势表达，急性跑台运动(20m/min，18．5%坡度，45min)2h后比目鱼肌中SIRT1水平增加了。通过14天低强度耐力训练(20m/min，18．5%坡度，90min/day)和高强度耐力训练(30m/min，18．5%坡度，60min/day)，发现在两训练组中比目鱼肌SIRT1表达、己糖激酶和线粒体酶的活性和GLUT4含量都增加了，这些结果提示SIRT1表达在适应中扮演非常重要的作用。最近两项研究表明运动训练能够诱导骨骼肌烟酰胺核糖基转移酶(NAMPT)活性升高，NAMPT是NAD+合成的关键酶，这可能是运动激活SIRT1活性的原因。而Berdonetal研究发现高强度的间歇训练导致人类骨骼肌SIRT1活性升高，但是蛋白表达量降低。这与Masataka研究相矛盾，可能是由于受试对象、运动类型、运动强度和运动时间的不同造成的。

关于运动训练增加SIRT1表达的机制尚不明确。有人提出NO合酶可能是运动诱导SIRT1表达增加的主要原因。在NO合酶缺失鼠中，运动不能或者大幅度降低了SIRT1的表达。急性运动和3－4周的游泳训练能够增加NO合酶磷酸化水平，在体条件下电刺激能够诱导NO合酶表达及活性增加，这些结果提示运动训练诱导NO合酶表达或活性增加是运动训练诱导SIRT1表达增加的可能原因之一。另一项研究发现，运动训练诱导骨骼肌AMPK活性增加，可能是运动诱导骨骼肌SIRT1表达增加的另一原因。给大鼠补充AMPK的激活剂能够显著增加跖长伸肌SIRT1表达，因此AMPK可能参与了耐力训练诱导的SIRT1表达。

2SIRT1在运动医学领域的研究展望

已有研究表明在2型糖尿病、非酒精性脂肪肝及动脉粥样硬化等慢性疾病中伴随着胰岛β细胞、肝脏和血管内皮细胞SIRT1表达降低。通过饮食控制、小分子SIRT1激活剂、转基因诱导SIRT1过表达，能对慢性疾病起到改善作用。大量研究已表明运动训练在慢性疾病的防治中发挥重要的作用。运动可以提高肌肉和心脏SIRT1的表达和活性，提示运动改善慢性疾病可能与SIRT1活性或表达增加有关，目前国内外尚无相关研究。

因此笔者认为今后可以在以下几个方面进行研究，(1)运动训练改善2型糖尿病糖代谢异常SIRT1机制研究。通过观察运动训练对2型糖尿病大鼠胰岛β细胞SIRT1表达和胰岛β细胞的凋亡关系，及胰岛β细胞SIRT1表达与β细胞功能关系(例如葡萄糖刺激的胰岛β胰岛素分泌)，观察运动训练对肌肉组织SIRT1表达与INS/IGF－1信号通路的关系，探讨运动训练改善2型糖尿病糖代谢异常的机理。同时，也可以在细胞培养的条件下通过电刺激引起细胞收缩模拟运动，观察是否能诱导SIRT1表达，如果能够实现则探讨与INS/IGF－1信号通路的关系。(2)运动训练改善非酒精性脂肪肝SIRT1机制研究。通过观察运动训练对肝脏SIRT1的表达和肝脏Mn－SOD和Nrf1(nuclearfactor–eryth－roid2p45subunit－relatedfactor1)等抗氧化剂及反映炎性的NF－κB、IL－6和TNF－α的关系，同时结合肝脏形态学的变化，探讨运动训练改善非酒精性脂肪肝的SIRT1机理。(3)运动训练改善动脉粥样硬化的SIRT1机制研究。通过观察运动训练对动脉内皮SIRT1表达的影响及反应动脉血管内皮功能的NO、eNOS的变化，同时结合形态学的变化，探讨运动训练改善动脉粥样硬化的SIRT1的机制。(4)控制饮食(CR)和一些小分子激活剂(例如resveratrol、SRT2530、SRT1720、SRT501等)能够激活SIRT1活性，在运动训练过程中同时给予动物这些小分子激活剂或者控制饮食，探讨二者共同作用对SIRT1表达和慢性疾病的改善作用。

小结

SIRT1和运动与糖脂代谢有着千丝万缕的联系，SIRT1过表达和活性升高与运动对2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、脂代谢异常和动脉粥样硬化等慢性疾病都能起到明显的改善作用。因此运动诱导SIRT1表达或活性增加可能参与改善慢性疾病调控。CR和小分子激活剂(resveratrol、SRT2530、SRT1720、SRT501等)能有效的激活SIRT1活性和促进SIRT1表达。因此，SIRT1可能成为医学和运动医学领域防治慢性疾病的一个新的有效治疗靶标。