浅谈正性肌力药物在心力衰竭患者进展范文

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【摘要】心力衰竭是各种心脏疾病的严重表现或终末期阶段，临床常采用传统正性肌力药物（强心苷类药物、儿茶酚胺类药物等）及新型肌力药物（钙离子增敏剂、磷酸二酯酶抑制剂等）进行治疗，虽有一定疗效，但药物引起的不良反应及不良结局不可忽视。本文结合现有研究对正性肌力药物在心力衰竭患者中的应用进展进行综述，以期为临床合理用药提供参考。

【关键词】心力衰竭；正性肌力药；综述

心力衰竭是因心脏的结构或功能发生异常改变，导致心室收缩、舒张功能障碍，进而引起的一组复杂的临床综合征［1-2］。流行病学调查结果显示，我国成年人（＞35岁）心力衰竭患病率为1.3%，即约1370万人患心力衰竭［3］。心力衰竭是各种心脏疾病的严重表现或终末期阶段，多数急性心力衰竭患者经住院治疗后部分症状缓解而转为慢性心力衰竭，而慢性心力衰竭患者常因各种诱因导致病情急性加重而需住院治疗，这种恶性循环造成心力衰竭患者死亡率和再住院率居高不下。近年临床虽不断改进了心力衰竭的治疗策略，但我国心力衰竭患者住院率仍较高、预后较差，因此心力衰竭的治疗技术仍有很大的提升空间［4］。传统正性肌力药物作为临床治疗心力衰竭的重要手段，主要通过增加细胞内钙离子浓度来增强心肌收缩力，增加心排血量，虽可有效改善血流动力学和临床症状，但也会造成恶性心律失常、死亡等不良结局。因此，寻找能够有效改善心力衰竭患者心脏收缩功能和临床症状及降低住院率、不良事件发生率的药物逐渐成为临床研究的热点。新型药物需要更大规模的研究来证实疗效，且需要更为先进的监测手段来规避药物的潜在风险，从而能够使心力衰竭患者最大获益。本文结合现有研究对正性肌力药物在心力衰竭患者中的应用进展进行综述，以期为临床合理用药提供参考。

1　传统正性肌力药物

1.1　强心苷类药物

强心苷类药物是质膜的钠-钾-三磷酸腺苷（Na+-K+-adenosinetriphosphate，Na+-K+-ATP）酶抑制剂，可分为外源性与内源性，其中外源性强心苷类药物种类较多，包括地高辛、毛花苷C、洋地黄毒苷等。地高辛是临床常用的典型强心苷类药物，可通过抑制细胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性而升高心肌细胞内游离的Ca2+浓度，进而发挥正性肌力的作用，但该机制目前仍备受争议。一项纳入17897例接受地高辛治疗的心房颤动患者的研究结果显示，患者死亡率与地高辛血药浓度独立相关［5］。2016年欧洲心脏病学会制定的《急性和慢性心力衰竭的诊断和治疗指南》［6］将洋地黄类药物的推荐证据级别由Ⅱa级降为Ⅱb级，如经规范药物治疗后仍有症状的射血分数降低的心力衰竭（heartfailurewithreducedejectionfraction，HFrEF）患者可考虑应用洋地黄类药物治疗（推荐证据级别为Ⅱb级，B类）。近期有项研究结果显示，接受地高辛治疗的老年肾病综合征出血热并心力衰竭患者再住院率低于未接受地高辛治疗者，且地高辛用药情况与其全因死亡率无关［7］。MALIK等［8］研究表明，对于接受常规药物（包括β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂）+地高辛治疗的慢性心力衰竭并HFrEF患者，停用地高辛可能会导致临床不良事件发生。上述研究表明，地高辛可降低心力衰竭患者住院率，且慢性心力衰竭尤其是HFrEF患者应用地高辛治疗有可能会降低不良事件发生风险。目前地高辛可降低心力衰竭死亡率的结论尚存在争议，《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［2］仍维持对地高辛的Ⅱa级推荐证据，并强调小剂量应用，且需要注意监测其血药浓度。

1.2　儿茶酚胺类药物

儿茶酚胺类药物包括多巴酚丁胺、多巴胺等，其中多巴酚丁胺常广泛用于治疗心源性休克及各种类型的心力衰竭，其可通过刺激β1-肾上腺素能受体而维持正常心功能。一项随机生存试验（flolaninternationalrandomizedsurvivaltrial，FIRST）结果表明，持续静脉注射多巴酚丁胺与晚期心力衰竭患者死亡风险增加相关［9］；另有一项Meta分析结果显示，多巴酚丁胺可增加急性失代偿性心力衰竭患者死亡率及再住院率［10］。最新研究表明，多巴酚丁胺对心源性休克患者心脏指数的改善效果优于米力农，二者对患者血流动力学的影响无差异，但接受多巴酚丁胺治疗者心律失常发生率较高［11］。根据上述研究可见，多巴酚丁胺可增加人体心排血量，同时增加心肌需氧量，进而导致心肌缺血、快速性心律失常和心室功能障碍发生风险增高。多巴胺的作用机制与用药剂量有关，小剂量应用可激动多巴胺受体而扩张肾动脉，中等剂量应用可激动心脏β1受体而发挥正性肌力的作用，大剂量应用可激动心脏β1受体和外周血管α受体而导致外周血管收缩，增加心脏后负荷［2］。一项荟萃分析结果显示，多巴胺与心功能障碍患者死亡率无关［12］。另有研究表明，既往有心力衰竭病史的脓毒症患者应避免应用多巴胺［13］。目前临床针对多巴胺的相关研究较少，且现有研究多存在一定偏倚，无法说明其对心力衰竭患者的获益与危害。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［2］并不推荐正在应用β-受体阻滞剂的患者使用多巴酚丁胺和多巴胺（推荐证据级别为Ⅱb级，C类）。

2　新型正性肌力药物

2.1　磷酸二酯酶抑制剂

磷酸二酯酶抑制剂通过抑制环磷酸腺苷（cyclicadenosinephosphate，cAMP）降解而升高其在细胞内的浓度，增强心肌收缩力，直接扩张血管，其中米力农是其典型药物。早期一项前瞻性研究结果表明，并未发现米力农可改善严重慢性心力衰竭患者的血流动力学［14］，该研究因米力农引起的药物相关疾病发病率和死亡率过高而被提前终止。最新一项随机、双盲、安慰剂对照试验结果表明，射血分数保留的心力衰竭（ejectionfractionretentioninheartfailure，HFpEF）患者对口服米力农缓释制剂具有良好的耐受性，且米力农缓释制剂可改善患者的运动耐量，但对患者的N末端脑钠肽前体（N-terminalbrainnatriumprecursor，NT-proBNP）水平无明显影响［15］。米力农与儿茶酚胺类药物不同，其并不是通过刺激心脏中的β1-肾上腺素能受体来维持心脏收缩功能，因此其可能是应用β-受体阻滞剂患者的首选正性肌力药物。但米力农的血浆t1/2相对较长，因此低灌注、肾功能损伤患者应避免应用。米力农对心力衰竭患者影响的结论并不统一，因此还需要更多的随机对照研究进一步验证。《2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南》［2］推荐急性心力衰竭患者的米力农使用时间为3~5d（推荐证据级别为Ⅱb级，C类）。

2.2　钙离子增敏剂

与洋地黄类药物、儿茶酚胺类药物以及磷酸二酯酶抑制剂等正性肌力药物不同，钙离子增敏剂并不会增加细胞内钙离子浓度或提高心肌细胞肌丝与钙离子的最大结合能力。左西孟旦是目前临床上应用较广泛的一种钙离子增敏剂，可通过提高心肌肌钙蛋白C（cardiactroponinC，cTnC）对钙离子的灵敏度来增强心脏收缩力，并可开放血管平滑肌细胞上的三磷酸腺苷依赖性钾离子通道而促进血管扩张［16-17］，且可能通过保护线粒体功能而发挥抗心肌缺血作用［18-20］。研究表明，左西孟旦对除心脏外的其他脏器亦具有保护作用［21］，一定周期内重复应用左西孟旦可降低心力衰竭患者NT-proBNP水平［22］，还可降低其再入院率和死亡率［23］。另有研究表明，应用左西孟旦治疗的心力衰竭患者在停药一段时间内仍能维持一定的治疗效果［24］。另外，一项随机、双盲、对照试验结果表明，左西孟旦对慢性心力衰竭和肾功能损伤患者肾小球滤过率的改善效果优于多巴酚丁胺［25］。因此，左西孟旦可作为心肾综合征患者的首选正性肌力药物。上述临床试验和证据表明，左西孟旦可能成为临床治疗缺血性心脏病的新的治疗策略，间歇性使用左西孟旦有望成为治疗反复住院的晚期心力衰竭患者的有效方法。《2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南》［2］已将左西孟旦作为心力衰竭患者的Ⅱb级推荐。但鉴于应用左西孟旦治疗者存在低血压发生风险，因此临床在应用时应持续监测血压。

2.3　可溶性鸟苷酸环化酶（solubleguanylatecyclase，sGC）刺激剂

维立西呱是第一种通过一氧化氮（nitricoxide，NO）-sGC-环磷酸鸟苷（cyclicguanosinephosphate，cGMP）通路有效治疗心力衰竭的药物，是首个sGC刺激剂，其可不依赖内源性NO水平而直接刺激sGC，同时又可增加sGC对NO的灵敏度［26］，维立西呱的这一机制能够修复受损的NO-sGC-cGMP通路，降低心肌硬化、心肌纤维化发生风险，减轻心脏、血管和肾脏系统损伤，从而对靶器官起到一定的保护作用。VICTORIA3期是一项多国、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的大型临床试验，共入选42个国家和地区（包括中国）包含5050例近期发生心力衰竭恶化的症状性HFrEF患者，在标准治疗下随机给予维立西呱片（滴定至10mg，1次/d）或安慰剂治疗，结果显示，维立西呱片治疗者心血管死亡或心力衰竭住院风险降低［27］。维立西呱片的全新作用机制提示了心力衰竭治疗从血流动力学、神经内分泌到目前细胞内信号途径第三代治疗机制的进一步发展，但在用药过程中仍需注意药物引起的症状性低血压和晕厥等不良反应的发生

3　小结与展望

近年心力衰竭患者的发病率及死亡率虽有所降低，但其治疗和管理仍是临床面临的难点问题。传统正性肌力药物虽在心力衰竭治疗中发挥着重要作用，但钙离子增敏剂等新型正性肌力药物优化了传统治疗的弊端，使心力衰竭患者获益更加明显，但新型正性肌力药物对心力衰竭患者的作用仍需要更多的随机对照研究进一步验证。

作者：贾修彤 程功 贾硕 张骥 李兆 单位：西安医学院 陕西省人民医院心血管内科