试论中医药治疗心力衰竭研究进展范文
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摘要:心力衰竭具有高发病率，高死亡率，预后不利等特点，已成为严重危害人类健康，影响人类生活质量的公共卫生问题。因心力衰竭发病机制复杂，累及全身重要的器官，以往研究其分子机制相对独立，难以全面揭示发病机理，并且西药在治疗心衰的过程中带来的不良反应难以避免，不利于心衰患者的预后，因此文章围绕中药在治疗心衰，心室重构，减轻心肌纤维化，改善心功能，降低心衰复发率等方面的研究进展进行系统的综述。
关键词:心力衰竭;分子机制;临床治疗
心力衰竭是心血管疾病的终末阶段，患者五年的存活率与恶性肿瘤相仿，心衰是冠心病、高血压、心肌炎等多种心血管疾病的必经阶段，是世界性的医疗卫生难题，是现代医学亟需控制和治疗的疾病。中国国内的心血管病患病率处于持续上升的阶段，死亡率也远远高于欧美等国家，我国有心血管病病人约2.9亿，其中，心力衰竭病人450万。目前，治疗心力衰竭的药物主要有β受体阻滞剂、血管紧张素II(Angiotensin，ANGII)受体拮抗剂、利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、血管扩张剂、洋地黄制剂等［1］。但因为心衰发病机制复杂，累及全身重要的器官，以往研究心衰分子机制的工作中，研究的内容相对独立，难以全面揭示发病机理，并且西药在治疗心衰的过程中带来的不良反应难以避免，不利于心衰患者的预后，因此寻找针对心衰关键病理环节的药物，改善和优化治疗方案，降低患者的死亡率及复发率，提高疗效，是目前研究心衰疾病的关键。随着中药在治疗心衰，心室重构，减轻心肌纤维化，改善心功能，降低心衰复发率等方面的研究进展，我们发现中医药具有多位点协同作用的特点，充分体现了中医辨证论治，整体观的核心思想，因此在心衰的治疗上显示出独特的优势。
1临床上治疗心力衰竭常用的中药分类
目前，经近几年文献报道，常用于治疗心力衰竭的中药主要有4种形式，中药汤剂、中成药、中药静脉制剂以及单味药。见表1～表2。
2心力衰竭的分型
临床上最主要，也是最常见的心力衰竭为慢性心力衰竭(chronicheartfailure，CHF)，该患者通常心脏的排血量减少，继而出现机体的生理代谢障碍，最终引起一系列病理改变。其发病基础是心气不足;基本病机是心阳虚衰，血瘀水停;主要诱因:外感六淫，饮食失节。临床上常见于心肌病、冠心病等，患者的临床表现为:心悸、汗出、短气、水肿、腹胀等，可分为:怔忡、心悸、喘证、水肿、心水、胸痹等［2］。现今，认同率较高的慢性心衰分型［3］见表3。
3中医药治疗心力衰竭的主要机制
3.1对神经内分泌细胞因子的影响
神经内分泌系统的过度激活是心衰发生、发展的关键因素［4］，该系统主要由交感－肾上腺素系统、肾素－血管紧张素－醛固酮系统(renin－angiotensin－aldoste-ronesystem，RAAS)、心钠肽(atrialnatriureticpeptide，ANP)和脑钠肽(brainnatriureticpeptide，BNP)，以及一些重要的细胞因子组成。
3.1.1对交感－肾上腺系统的影响在心衰发生时，交感－肾上腺系统的激活是最快最早发生的，可以引起心血管发生一系列的变化:心率加快，心肌收缩力加强，外周的血管收缩，以使全身血液的输出量维持一定的平衡［5］，保证各器官的滋养。可想而知，长时间高强度的紧张对心脏必然产生不利的影响，会促进心室重塑［6］，致使心脏病情恶化。有研究表明，交感－肾上腺系统的高度激活会使颈动脉和主动脉压力感受器兴奋性增强，导致血中肾上腺素(Epinephrine，E)和去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)大量分泌［7］，使得心衰的程度更加严重。所以，临床上将去甲肾上腺素的浓度作为评价心衰严重程度的指标之一，即NE越高，心衰程度越严重［8］;经治疗后，NE越低，代表预后越好。有研究发现益气温阳治疗的心衰患者［9］，能够明显降低血浆中的NE和E，并可接近正常值，提示中药的益气温阳方可改善心衰患者交感－肾上腺系统的状态。另外，韩磊森［10］的研究表明美托洛尔和黄芪注射液联合使用对于心衰患者的疗效优于单独使用美托洛尔。众所周知，美托洛尔能够抑制交感神经系统的过度兴奋，降低NE的增加，改善心衰患者的预后。中药方面，黄芪能够改善心脏舒张和收缩的功能，还具有保护心肌细胞的作用，提高心脏的缺氧耐受性，对心脏的缺血再灌注也有一定的保护作用［11］。黄芪注射液是含有黄芪提取物的淡黄色液体，能够有效改善心衰患者的心室射血分数等心脏相关指数，应该与其能够扩张血管、改变心肌供血、清除自由基等作用有关。
3.1.2对肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAAS)的影响RAAS长期激活能够使血管内皮细胞、心肌细胞、血管平滑肌细胞增生，引起细胞和心肌组织重构。现今，许多研究显示［12］，具有益气活血、温阳利水的中药，能够调节RAAS的活性，从而改善心功能，延缓心室重塑。益气活血方(黄芪、人参、西红花)通过降低血管紧张素Ⅱ及肾素来干预心梗后左室重构［13］。其中，血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)及其受体在心衰过程中至关重要，对于维持心脏短期血流动力学的稳定起着重要作用，但其过度表达致使心脏纤维化，利用其特点，ANGⅡ常用作体外诱导心肌肥大及心肌纤维化的药物之一［14］，因此可用ANGⅡ激活RAAS系统，收缩血管，释放醛固酮，刺激心肌细胞，使心脏的前后负荷增大，从而模拟心衰的变化［15］。李庆［16］的研究发现附子汤的高、中、低剂量组与蒸馏水灌胃组相比，ANGⅡ、醛固酮有显著降低，这提示附子汤能够下调心衰大鼠RAAS活性，从而改善心功能和心室重构。
3.1.3对神经体液调节神经体液机制在心肌重塑中发挥重要的作用，其异常分泌可释放大量活性物质，可导致心肌细胞能量代谢异常、心室重构，最终致使心肌细胞凋亡［17］。有研究认为，神经体液能够引起心肌细胞线粒体代谢障碍、损伤，从而导致心肌细胞凋亡，而心肌细胞凋亡是心肌细胞重塑中的主要原因，促进了心衰的发展［18］。因而心衰中的心肌细胞凋亡是由线粒体损伤及功能紊乱造成的，如何保护线粒体的结构和功能不受损害成为防治心力衰竭的关键。王秋宁的研究表明［19］，黄芪甲苷对心肌细胞有保护作用，是黄芪总皂苷中的主要成分之一，对心肌缺血再灌注及急性心力衰竭有一定的逆转作用，有抗氧化、抗自由基的作用，还可以调节心肌细胞能量代谢。盐酸曲美他嗪作为心肌细胞的保护剂，可以保护心肌细胞线粒体功能，调节能量代谢，进而抑制心肌细胞凋亡。胡鸣旭的研究表明［20］黄芪甲苷可以稳定受损细胞的膜电位(膜电位的下降通常是细胞凋亡早期的主要标志)，保护心肌细胞端粒活性，抑制心肌细胞凋亡，同时可以促进细胞增殖，进而保护心肌细胞线粒体，调节能量代谢，更证明黄芪甲苷对线粒体的作用优于曲美他嗪。
3.2延缓心室细胞重塑
心室重塑是心力衰竭发生及发展的必经阶段，是一个非常复杂的过程，由一系列相关分子和细胞因子共同相互作用而导致的心肌功能及结构改变，临床上的表现为心室形状改变，心肌收缩能力下降，心室体积增加。推动心衰恶化的关键因素有许多，其中，心肌收缩力降低，心肌细胞肥大、凋亡和纤维化均是心衰的重要特征［21］。
3.2.1对心肌细胞凋亡的影响心肌细胞凋亡发生在心力衰竭的整个过程中，成为心衰预后不良的潜在原因，所以如何减少心肌细胞凋亡是改善心衰患者预后的有效措施。丹参酮ⅡA是丹参的脂溶性成分，可以治疗心绞痛、动脉粥样硬化、心肌梗死等多种疾病。ZHANG等［22］研究证明，丹参酮ⅡA能够抑制缺氧乳鼠心肌细胞凋亡，是通过激活MAPK/ERK1/2信号通路而达到的。胡宁［23］对腹主动脉缩窄法制作的慢性心力衰竭模型的大鼠进行实验发现参芪养心汤(黄芪、生晒参、川芎、丹参、冰片、人工牛黄、水蛭、槐花、人工麝香)能够下调大鼠血清脑钠肽(BNP)水平，且给药组能够明显改善模型组大鼠Bcl－2及Bax的表达，从而抑制大鼠心肌细胞凋亡，改善心肌组织的心功能。付金容等［24］对大鼠进行间断性缺氧造模并进行实验，发现红景天苷干预组较对照组，显著改善心功能，明显减少新进细胞凋亡。
3.2.2对心肌纤维化的影响心肌纤维化是指心肌间质胶原浓度显著升高，或者胶原容积分数增加，是充血性心力衰竭的最末病理变化，也是心功能恶化的关键。PANG等［25］发现，丹参酮ⅡA可抑制心肌纤维化，是通过阻断转化生长因子β1(TGF－β1)/Smads信号通路以降低TGF－β1及Smad3的表达实现的。丹参酮ⅡA还可抑制NADPH氧化酶从而抑制过氧化氢诱导的心肌纤维化［26］。陈飞［27］用腹腔注射阿霉素的方法对大鼠进行慢性心力衰竭造模，他报道参苈加颗粒(扩张血管、降压利尿、降低心室重构、增加心肌收缩力)通过调节TSP，TGF－β3，MMP－13的表达改善心肌纤维化，抑制心肌细胞凋亡从而达到防治慢性心力衰竭的目的。肖云峰等［28］对心肌炎的小鼠进行实验，揭示黄芪甲苷能提高基质金属蛋白酶－1(MMP－1)抑制剂的活性，从而抑制基质金属蛋白酶－1的活性，明显下调CVB3病毒对心肌炎模型小鼠的损害，防止心肌细胞纤维化。
3.3抗氧化应激
氧化应激是指由于氧自由基的过量生成和体内抗氧化能力的受损，导致氧自由基及代谢产物过量聚集，进而对身体造成损害［29］。心衰过程中，会产生大量的儿茶酚胺、激活黄嘌呤氧化酶、释放促炎性细胞因子以及线粒体呼吸链的异常，造成氧自由基的大量释放，体内过多的自由基能够引起各种连锁反应，从而发生氧化应激［30］。氧化应激的危害很大，其参与了心衰的形成与发展，对心肌细胞及其超微结构造成直接损害，破坏心肌兴奋－收缩偶联，使心肌收缩和舒张功能下降，破坏核酸结构，影响代谢过程，最终使细胞凋亡［31］。同时，氧自由基的增加还可刺激各种生长因子、细胞因子的表达，致使心肌纤维化，影响心肌重塑［32］。有研究表明基质金属蛋白酶－9(MMP－9)可以参与心血管的再生、炎症反应等病理过程，而MMP－9升高伴随着心室射血分数升高，提示患者心力衰竭严重;而伴随患者病情的改善，MMP－9降低。所以，在心力衰竭的炎症治疗及抗氧化应激过程中MMP－9起着重要作用［33］，着手于降低MMP－9的量，有助于改善患者的心功能，提高治疗心衰的成功率。贺蕾研究表明［34］，对比80例心衰患者，参附注射液和阿托伐他汀能够通过调节MMP－9的活性而提高心力衰竭患者抗氧化能力，降低心肌细胞损伤，能够保护心肌细胞，临床疗效显著。参附注射液是由人参和附子中提取的，含有多种活性物质，如人参皂苷、乌头碱等。经药理学研究表明，人参皂苷能够扩张冠状动脉血管，能够增强心肌收缩力，降低耗氧量，提高心脏的缺氧耐受性;乌头碱同样能扩张血管，增强心肌收缩力，减轻心脏的前后负荷，提高超氧化物歧化酶的活性，清除自由基，减轻心肌氧化损伤，抗氧化以及对心肌有保护作用。阿托伐他汀也有抗氧化能力，能清除自由基，减轻心肌氧化损伤。诸多文献报道参附注射液能显著增强心脏的收缩及舒张功能，提高射血分数，增加心输出量，改善心脏的血流动力学指标［35－38］。另有，杨启悦等［39］对参芪复方防治糖尿病大鼠血管病变机制进行研究，发现参芪复方(人参、黄芪、山药、山茱萸、生地黄、天花粉、丹参、大黄)可以下调NADPH氧化酶的p22phox和p47phox两个亚基的mRNA表达，从而降低NADPH氧化酶的活性，降低氧化应激水平。王艳红等［40］也报道，参芪复方可以对抗氧化应激损伤，调整机体氧化与抗氧化失衡，能够改变血清H2O2、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)的水平。
4展望
通过对文献的学习，将中医药治疗心力衰竭的主要机制总结为中医药可以调节神经内分泌细胞因子，改善心室重塑，抗氧化应激。此总结还不完善，仅对主要方面进行了归纳，中医药是通过多方面、多靶点的相互作用对心力衰竭进行调控和改善，中医药在心力衰竭的治疗中一直发挥着重要作用，凭借整体观、复杂的药物成分及多靶点作用的优势，在治疗心力衰竭方面有着坚实的基础，中药有多种存在形式:单药、方剂、中成药、注射液，其有效成分也具有多重性，作用机制更是多方面的。随着新技术的发展，将会有更多的复方，单味药或是中药提取物被发现，使中医药对心肌细胞作用的机制更加清晰，不会仅限于结果，为中医药治疗心力衰竭提供更有价值的科学依据，使中医药能够更加有效地预防心力衰竭的发生和控制心力衰竭的发展。
作者：于雪 王旭 范盎然 王淑艳 单位：北京中医药大学