慢性肾脏病合并心力衰竭的治疗范文

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摘要：

心力衰竭在慢性肾脏病（CKD）和终末期肾病（ESRD）患者中普遍存在，其严重程度与上述患者的病死率呈正相关。然而，由于支持相应指南的循证医学证据不足，CKD患者合并心力衰竭的治疗策略目前尚不明确。目前大多数随机对照研究均将严重肾功能不全的人群排除在外，而现行的心力衰竭指南又以此作为循证医学证据，故适应大多数人群的心力衰竭指南并不适合CKD合并心力衰竭的患者。

关键词：

心力衰竭，充血性；肾疾病

在过去的十年，医学界已公认慢性肾脏病（CKD）是心血管疾病（CVD）独立的预测因子。统计数据显示，CKD患者合并心血管疾病占63％，而无CKD患者心血管疾病发生率仅为5．8％，且心血管疾病的发生率与CKD的严重程度呈正相关。终末期肾衰竭（ESRD）患者心源性死亡的风险是普通人群的10～20倍［1］。心力衰竭是CKD患者常见的合并症，其发生又会进一步降低肾功能。社区粥样动脉硬化风险（ARIC）研究显示，肾小球滤过率＜60ml•min－1•（1．732）－1患者的心力衰竭发生率为GFR≥90ml•min－1•（1．732）－1患者的3倍。同时合并存在心、肾功能不全，也称为“心肾综合征”。多数学者认为其发生原因是心脏与肾脏之间存在互相影响的病理生理变化，以神经激素以及肾素－血管紧张素－醛固酮轴的激活为中心环节，心脏与肾脏同时发生且互相影响的功能障碍形成恶性循环，导致心血管系统和肾脏系统功能的恶化。需要强调的是，GFR是常用的评价肾脏功能的重要指标。多年来一直将血肌酐和肌酐清除率作为粗略评估GFR的指标。由于PCr受性别、肌肉容积、年龄、种族等多种因素的影响，部分PCr水平正常的患者的GFR已经存在不同程度的下降。另外，由于肾小管分泌肌酐，CCr多会高估GFR真实值。因此，GFR比PCr更能精确地反映肾功能情况。简化的肾疾病饮食改进方程，其包括性别、年龄、肌酐、种族4个变量，美国国家肾脏病基金会提倡使用MDRD方程估算的GFR来评估肾功能（证据水平A级）。目前国际上大多数研究将GFR＜60ml•min－1•（1．732）－1定义为慢性肾功能不全［2］。慢性心力衰竭的治疗自20世纪90年代以来已有重大的转变：从旨在改善短期血液动力学状态转变为长期的修复性策略；从采用强心、利尿、扩血管药物转变为神经内分泌拮抗剂，并积极应用非药物的器械治疗。心力衰竭的治疗目标已经不仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对产生心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心力衰竭的病死率和住院率。然而，目前CKD患者合并心力衰竭的治疗有很多不明确之处。指南对于心力衰竭的治疗建议有些并不适于合并肾功能不全的患者。以下根据现有资料针对治疗中遇到的常见问题做一阐述。需要指出的是，临床医师在面对每一个具体患者时，应该根据个体化原则制定诊疗措施。

1控制出入量

对于CKD患者，水钠平衡是降低心力衰竭风险和缓解心力衰竭症状的关键。每日测定体质量以早期发现液体潴留非常重要。如果患者在3天内体质量突然增加2kg以上，应考虑已有水钠潴留（隐性水肿），需要利尿或加大利尿剂的剂量。利尿剂通过抑制肾小管特定部位钠或氯的重吸收，消除心力衰竭时的水钠潴留。常用的利尿剂有袢利尿剂和噻嗪类利尿剂。CKD合并心力衰竭患者应用利尿剂的剂量一般要高于肾功能正常的心力衰竭患者［3］。袢利尿剂是GFR＜30ml•min－1•（1．732）－1患者的首选［4］。由于肾小球的丢失，肾小管对利尿剂的耐药，继发性醛固酮增多，肠道对药物吸收减少，盐水摄入相对不足均使得CKD患者出现袢利尿剂抵抗的现象非常常见［5］。这时可以通过增加剂量或增加使用频度（每日3次）或联合使用两种不同作用机制的利尿剂而改善利尿剂效果。

2纠正贫血

对于无CKD的心力衰竭患者纠正贫血可以改善左心室射血分数（LVEF），包括7项随机对照研究（RCT）的Meta分析显示重组人促红细胞生成素（rHuEPO）治疗可以降低心力衰竭患者的住院率［5］。但是，也有多项研究如CREATE研究，CHOIR研究、TREAT研究均显示，应用rHuEPO可增加心血管事件风险，其原因可能是纠正贫血，虽然可以增加心肌氧输送，但同时升高了血压和增加了血液的黏稠度［6］。因此，欧洲肾性贫血工作组建议CKD患者的血红蛋白目标值为110～120g／L。目前尚未有RCT特别针对CKD合并心力衰竭患者的血红蛋白目标值，比较合适的方法是按照一般CKD患者的标准纠正贫血，即不完全纠正贫血［7］。

3纠正矿物质骨代谢异常

对于CKD患者需要纠正钙磷水平、维生素D和甲状旁腺激素（PTH）水平至正常范围，但纠正上述指标能否使CKD合并心力衰竭患者从中获益尚未确定。高磷血症及高PTH（＞500ng／L）可导致左心室肥厚，但是尚未有证据表明降低二者水平可以预防或减少CKD患者心力衰竭的发生。实验研究表明，25－OH维生素D缺乏与心肌纤维化和收缩功能减低相关。低血清维生素D可以激活肾素－血管紧张素醛固酮系统（RAAS），导致血管收缩及钠水潴留。在CKD患者，维生素D缺乏与左心室功能下降所致心力衰竭相关。研究显示静脉注射骨三醇可以部分逆转左心室肥厚和减低血浆肾素和血管紧张素活性及PTH水平［8］。虽然选择性维生素D受体激活剂具有维生素D相似的生物学效应，但是最近的PRIMO研究表明，维生素D受体激活剂并未改善左心室质量指数及舒张功能。因此，维生素D受体激活剂在CKD合并心力衰竭中的治疗作用还有待确定［9］。

4β受体阻滞剂

在多项临床试验中，β受体阻滞剂均被证实可以缓解症状、改善心功能分级，增加LVEF、降低住院率及提高生存率。其获益不受是否合并冠心病、糖尿病以及性别和种族的限制。且与血管紧张素转化抑制酶（ACEI）类药物联合应用可以表现出叠加作用［10］。美国心脏学病会／美国心脏学会（ACC／AHA）推荐3种β受体阻滞剂可以降低心力衰竭患者病死率：比索洛尔、美托洛尔缓释片、卡维地洛。在CKD的患者，交感神经过度兴奋在高血压和左心室肥厚的形成中发挥重要作用。高血浆去甲肾上腺素水平可以预测透析患者的不良心血管事件和病死率。但是，由于大型RCT研究多将肾功能不全的患者排除在外，以至于目前对于β受体阻滞剂在心力衰竭合并肾功能不全的患者中的有效性和耐受性的证据并不充分。有些研究得出喜人的结果。例如发现在PCr＞•μmol／L的患者中应用β受体阻滞剂获益更大［11－12］。MERIT－HF研究的亚组研究显示，美托洛尔可降低非透析CKD患者心力衰竭病死率和住院率达60％，并且这些获益是独立于GFR。CIBIS－Ⅱ亚组分析显示：比索洛尔可以使eGFR＜45ml•min－1•（1．732）－1的心力衰竭患者的总病死率下降28％［13］。SENIORS研究显示奈必洛尔对于GFR＜55．5ml•min－1•（1．732）－1的患者一级终点事件可下降19％［14］。对于透析合并心力衰竭的患者有一项RCT研究显示卡维地洛不仅可以改善1年的生存率，还可以明显改善LVEF和纽约心脏病分级。最近的一项包括5972例CKD合并收缩性心力衰竭的Meta分析显示β受体阻滞剂可以明显降低患者的全因病死率（28％）和心血管病死率（34％）［15］。

5ACEI

ACEI通过抑制血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）转化至血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）从而使血管舒张，减少醛固酮的释放，其对心脏肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）的抑制，可以减少缓激肽的降解，促进前列腺素和一氧化氮（NO）的合成，从而抑制心肌肥厚的进程。ACEI的其他作用还包括降低肾交感神经活性，改善内皮功能，减低炎症因子和血栓因子活性，增加动脉顺应性等。ACEI是第一类被证实能降低心力衰竭患者病死率的药物，也是循证医学证据最丰富的药物，是公认的治疗心力衰竭的基石和首选药物。美国和欧洲的指南均推荐除非有禁忌或不能耐受，无论有无症状在LVEF＜40％的患者均应应用ACEI。禁忌证包括患者既往出现过ACEI导致的威胁生命的血管源性水肿，无尿性肾衰竭，或妊娠。以下情况慎用：双侧肾动脉狭窄，PCr＞265．2μmol／L，血钾＞5．5mmol／L，伴症状性低血压（收缩压＜90mmHg，1mmHg＝0．133kPa）。应用时应小剂量起始，逐渐加量，最常见的不良反应是低血压、急性肾损伤、高钾血症及干咳。在使用中要监测肾功能和血钾，特别是合并糖尿病和肾病的患者。

6血管紧张素

Ⅱ受体阻滞剂（ARB）ARB可阻断AngⅡ与AngⅡ的1型受体（AT1R）结合，从而阻断或改善因AT1R过度兴奋导致的不良作用，如血管收缩、水钠潴留、组织增生、胶原沉积、细胞坏死和凋亡等，这些都在心力衰竭发生发展中起到不可忽视的作用。其注意事项与ACEI相似，如可能引起低血压、肾功能不全和高血钾等；开始应用及改变剂量的l～2周，应监测血压（包括不同体位血压）、肾功能和血钾。尽管ARB在心力衰竭的循证证据远不如ACEI。然而有些试验显示ARB至少与ACEI有类似的血流动力学、神经激素调节和临床效果。在两项心力衰竭的RCT研究中，缬沙坦和坎地沙坦可以减低住院率和病死率。在对糖尿病肾病和CKD3期到4期的患者研究显示，ARB可以降低心力衰竭风险。在TRANSCEND研究和ONTARGET研究ARB均未表现出对肾功能不全亚组有心血管临床获益，甚至ARB组新发糖尿病和肾功能损害亦较ACEI组有增加趋势［16］。迄今为止，还未有临床试验表明ARB优于ACEI，至多与ACEI相当。所以，目前ACEI是心力衰竭患者RAAS的首选，除非出现干咳或血管源性水肿。ARB的不良反应包括低血压、肾功能加重、高钾血症，用药需缓慢逐渐加量。关于ARB在心力衰竭合并CKD的研究非常少。在一项随访8年的研究中，共入选1665例eGFR＜60ml•min－1•（1．732）－1的老年收缩期心力衰竭（LVEF＜45％）患者，采用倾向性分析显示ACEI或ARB可以降低全因病死率，但是并不改善心力衰竭患者的住院率［17］。一项意大利的多中心RCT研究显示替米沙坦明显降低332例透析合并心力衰竭患者（心功能Ⅱ～Ⅲ级，LVEF＜40％）全因病死率，心血管病死率和心力衰竭住院率［18］。在治疗心力衰竭时双重阻滞RAAS，联合ACEI和ARB理论上是有道理的。较单一用药可以进一步改善心室重构，是否带来临床获益还不确定。针对心肌梗死后患者的研究显示联合用药并不能改善预后，反而会增加不良反应。ACC／AHA指南建议也指出联合应用可以增加不良反应。

7醛固酮拮抗剂（AA）

醛固酮刺激水钠潴留，促进心肌重构及纤维化，内皮功能失调和动脉粥样硬化［19］。心力衰竭时，醛固酮生成及活化增加，且与心力衰竭严重程度成正比。长期应用ACEI或ARB时，起初醛固酮降低，随后出现“逃逸现象”。加用AA，可抑制醛固酮的有害作用，能够更充分的抑制RAAS，进而带来长期获益。注意事项：血钾＞5．0mmol／L、肾功能受损者（肌酐＞221μmoL／L，或eGFR＜30ml•min－1•（1．732）－1）不宜应用。使用后定期监测血钾和肾功能，如血钾＞5．5mmol／L，应减量或停用。RALES研究和EPHESUS研究均显示螺内酯可明显减低收缩期心力衰竭患者的病死率和心血管事件。另一方面，多个研究显示，在心力衰竭患者联合应用ACEI和AA可以增加出现高钾血症的风险。美国和欧洲指南建议对于收缩期心力衰竭（LVEF＜35％），无肾功能损伤（男性肌酐≤221μmol／L，女性肌酐≤176．8μmol／L）、血钾＜5．0mmol／L的患者推荐ACEI或ARB联合AA。AA的初始治疗从低剂量起始，在严密监测血钾及肌酐水平下加量。男性应用螺内酯后若出现乳腺增生，可以考虑换用依普利酮。而且不建议AA与保钾利尿剂、钾补充剂以及ACEI和ARB联合用药时合用［10］。RALES和EPHESUS研究均排除了PCr水平＞221μmol／L的患者，所以AA对于中重度肾功能异常合并心力衰竭的患者的治疗效果仍不明确。一项112例CKD2～3期的患者入组的RCT研究显示醛固酮可以改善左心室质量指数和动脉弹性，这些作用均独立于中心动脉压及外周血压改变。伊朗的一项小型双盲RCT研究显示，16例透析患者合并心力衰竭（NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级，LVEF＜45％），经过6个月的治疗，醛固酮联合ACEI或ARB组的平均LVEF明显增加，左心室质量指数下降。大多数专家认为AA会明显增加终末期CKD患者发生高钾血症概率，导致致死性的结果。然而这对于透析患者风险会稍降低，一方面是透析本身可以清除体内蓄积的钾，另一方面这部分患者对于高钾的耐受性较好且无明显的临床症状。Chua等［20］对6项RCT研究进行荟萃分析评估小剂量AA对于透析患者（50％联合ACEI或ARB治疗）的安全性，结果显示醛固酮组与对照组之间高钾血症的发生率相似。仍需要大规模的RCT研究来评估AA和ACEI或ARB联合应用在CKD合并心力衰竭患者安全性和有效性。CKD3期的患者合并心力衰竭，慎用AA，每日剂量25mg，或隔日1次，并要严密监测血钾水平。在CKD4～5期的患者，应避免使用AA。在心力衰竭患者，不管是否合并CKD，均不建议3种RAAS抑制剂（ACEI、ARB、AA）联合使用。

8洋地黄糖苷类

在心力衰竭患者中，洋地黄糖苷类药物可以抑制心肌钠、钾激活三磷酸腺苷酶（Na－KATP），进而增加心肌收缩力。已有研究证实洋地黄还可以作用于非心肌组织的Na－KATP。在迷走神经纤维中，该酶被抑制可以减低中枢神经系统的交感神经活性下降，导致肾脏对钠的重吸收减少，抑制RAAS。这些作用可能比其发挥的强心作用更重要［10］。一些小型的RCT研究显示短期应用洋地黄类药物可以改善心力衰竭患者症状生活质量和患者的运动耐量。研究显示在应用ACEI基础上联合地高辛治疗2～5年，虽不改善总病死率，但可以明显降低住院率，且该结果并不受GFR基线水平的影响。研究已显示地高辛对病死率的影响取决于其血清药物浓度，在0．5～0．9μg／L，地高辛可以明显降低所有心力衰竭患者的病死率，包括CKD（GFR＜60ml•min－1•（1．732）－1）患者；高药物浓度则无获益。美国和欧洲的指南建议在已优化治疗的基础上（包括优化的利尿剂，ACEI或ARB，β受体阻滞剂剂量），仍有临床症状可考虑应用地高辛［10］。上述情况下，也可先应用AA，若其不能缓解症状或患者不能耐受，再考虑使用地高辛。在合并心房颤动的心力衰竭患者，地高辛可用来减慢心室率。对于正常肾功能的患者，地高辛的推荐剂量为0．25mg。由于地高辛85％经肾脏排泄，在CKD患者药物中毒的风险会明显增高［21］。考虑到地高辛治疗窗较窄、长半衰期并有潜在的致心律失常作用，大部分肾病专家对于CKD和终末期肾病的患者不建议应用地高辛［22］。在对120000例透析患者的回顾性研究显示，地高辛可以增加病死率28％，并且地高辛血药浓度增加与病死率相关［23］。

9心脏再同步化治疗

心力衰竭患者大约1／3存在心脏收缩不同步，其可导致左心室充盈不良，左心室收缩力减弱，严重的二尖瓣反流，室间隔矛盾运动，心输出量减少，增加收缩期心力衰竭患者的病死率。心脏再同步化治疗（CRT）可以使左右心室收缩同步，减少二尖瓣反流，并有除颤功能。在对14项RCT的4420例中重度心力衰竭患者的研究显示，CRT可以明显改善LVEF，提高生活质量，减少住院率（37％）和全因病死率（22％）。基于上述研究。具有除颤功能CRT适用于优化药物治疗的基础上仍有临床症状的纽约心脏病分级Ⅲ～Ⅳ级，LVEF＜35％和QRS波大于120ms的患者［10］。由于研究数据有限，CRT是否应用于CKD患者还没有循证医学的证据。大多数RCT研究没有心力衰竭合并CKD患者的临床数据。然而对于上述研究中的亚组分析显示不管GFR水平如何，CRT的临床获益均相似。例如，在MIRACLE研究中，回顾性的将试验对象根据eGFR分为A、B、C3组：≥90ml•min－1•（1．732）－1（A），60～89ml／min（B），和30～59ml／min（C）。研究结果显示CRT可以改善3组心功能分级，增加LVEF，减少二尖瓣反流，还可以改善C组患者的活动能力和减少左心室质量指数。CRT明显增加C组人群的eGFR水平，说明CRT可以改善心功能，间接改善肾功能［24］。

10优化透析方案

充分透析是透析患者控制容量超负荷和高血压的有效策略。而控制饮食中钠盐摄入、使用低钠透析液也同样重要［3］。对于合并难治性心力衰竭的非ESRD患者，一些小样本的研究已经证实超滤（通过血液透析或腹膜透析方式）能减轻容量超负荷，纠正低钠血症以及恢复机体对利尿剂的反应性［10］。对于ESRD合并心力衰竭的患者，透析的应用可能会通过减轻容量超负荷进而对心脏结构产生良好的效果。Ganda等［25］回顾性观察41例合并进展性CKD及低LVEF的症状性心力衰竭患者，发现透析数月后尽管左心室收缩功能没有显著变化，但左心室质量指数有显著的减少。同样有研究发现肾透析能清除心力衰竭患者的炎症细胞因子如白细胞介素－8、单核细胞趋化因子－1，进而提高心脏和血管的结构与功能。但是该方法的真正治疗作用并不明确，因为这些因子的清除率很低，半衰期很短并能很快在血浆中再次出现，并且随着可能有害物质的清除，一些有益的因子也被清除，而这些炎症因子的来源并未受到影响。从另一方面来看，透析过程通常会伴随着血流动力学不稳定及其导致的心肌缺血，这会造成“心肌顿抑”［26］。这些短时的变化随着时间的延长会造成左心室部分区域的收缩功能永久性异常和心力衰竭［27］。避免大量超滤脱水［28］、通过应用生物反馈机制和低温透析液，提高透析期间血流动力学稳定性可能会减少这些心肌顿抑事件的发生。应该尽量避免高流量的动静脉内瘘，因为这会导致容量超负荷、高心排和离心性左心室肥厚。一些研究发现与传统的每周3次透析比较，更频繁的透析（如每日短时或夜间长时透析）能有更多的心血管获益［28］。Charra等首先发现长时透析（每周3次，每次8小时）能有效降低容量超负荷和血压。最新的RCT研究通过分别对比传统透析与每周6次透析、每周6次夜间透析，证实频繁透析可以有更多的心血管获益。有证据证实，还有残余肾功能保留的ESRD患者在透析治疗的早期阶段，腹膜透析比肾透析能更好地控制容量和血压，这可能与大量尿液排泄以及持续缓慢的超滤相关。CKD合并心力衰竭患者的治疗策略有很多不确定之处。有专家指出对于CKD合并心力衰竭的治疗应遵循以下原则：①降低前后负荷以减轻左心室肥厚；②治疗心肌缺血；③抑制神经体液系统，特别是RAAS系统的过度激活［28］。需要注意的是，指南提供的仅是治疗原则，临床医师应该根据个体化原则制定诊疗措施。

作者：谷国强 崔炜 单位：河北医科大学第二医院 河北心脑血管病研究所 心内一科