曲美他嗪治疗慢性心力衰竭分析范文

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慢性心力衰竭（CHF）是心血管疾病的终末期表现和最主要的死因之一。大约50%～60%的CHF患者会在诊断后5年之内死亡，NYHA分级为Ⅳ级的患者的死亡率高达每年50%。近年来除了利尿剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂、β受体拮抗剂、正性肌力药、扩血管药物，代谢调节剂也逐渐在临床上得到广泛应用。曲美他嗪（TMZ）是第一个应用于临床的代谢干预类药物，属于3-酮酰-辅酶A-硫解酶抑制剂，是美国及国内医学会明确指出的可用于治疗CHF的代谢干预类药物。

1理化性质

化学名称：1-（2，3，4-三甲氧基苯甲基）哌嗪，化学结构式，水溶液中的溶解度非常低，其盐酸盐易溶于水，略有吸湿性，白色或类白色结晶性粉末。

2药理作用

TMZ的药理作用主要有以下几方面：①抑制长链3-酮酰-辅酶A-硫解酶，为脂肪酸（FA）β氧化抑制剂。抑制FAβ氧化并增加丙酮酸脱氢酶活性，提高乳酸利用率，减少酮体产生，抑制酸中毒，增加葡萄糖氧化。钟萍等通过PET-CT心肌显像与SPECT心肌血流灌注显像方法，证实TMZ能改善缺血心肌葡萄糖摄取能力，增加心肌葡萄糖氧化代谢。②抑制胞内钠、钙的累积。线粒体内Ca2＋的累积可以引起线粒体肿胀及氧化磷酸化的障碍，而TMZ可与线粒体膜上的可通透性蛋白结合并使之失活，从而抑制Ca2＋累积引起的线粒体肿胀。③减少活性氧（ROS）诱导的细胞损伤，通过ROS/CTGF（结缔组织生长因子）途径抑制心肌纤维化和炎症反应。Liu等通过对雄性Sprague-Dawley大鼠行主动脉弓缩窄术或假手术20周后，接受5周TMZ或生理盐水治疗，发现TMZ显著抑制胶原蛋白积累、CTGF（结缔组织生长因子）表达，对血管紧张素Ⅱ的刺激介导了ROS水平的降低，对Rac1亚基的转运调控降低了NADPH（还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）氧化酶的活性。④增加miRNA-21的表达。Liu等对右室心肌细胞（RVMC）进行24h诱导凋亡的低氧刺激，发现TMZ通过减少凋亡和增加miRNA-21表达来保护RVMC。⑤通过MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）/AKT（蛋白激酶B）途径防止细胞凋亡。Li等[7]用TMZ喂食db/db小鼠8周，通过Millar导管进入左心室测定腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），结果显示未喂食TMZ的小鼠心功能显著降低，AMPK失活并过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1α（PGC-1α）表达增加，TMZ组小鼠心脏收缩和舒张功能显著改善，AMPK活化增加，PGC-1α表达减少。另外，TMZ改善心功能可能与V3（心肌细胞肌球蛋白的一种表型）有关，其具有ATP酶活性，能够通过未知机制利用较少能量。还能通过增加NO来改善内皮功能，减少细胞损伤，作为一种有效的抗氧化剂而存在[9]。Wu等[10]发现，经过TMZ预处理的内皮祖细胞能够抵抗氧化应激损伤所致的增殖、粘附、迁移和凋亡，同时伴随超氧化物歧化酶活性、内皮型一氧化氮合酶（ENOS）活性及NO含量的增加。

3药代动力学

口服给药后，TMZ吸收迅速，单次20mg口服，1.8h即达到血浆峰浓度，血浆峰浓度约为53.6ng/mL，具有良好的组织弥散性，蛋白结合率低，体外测定为16%，生物利用度高，达88.7%，主要（80%）通过肾脏排泄，清除半衰期约为6h，不影响肝酶活性，对地高辛、茶碱类药物的药代动力学无明显影响。

4治疗心力衰竭

正常心肌活动所需能量的60%～90%来自FA代谢，10%～40%由糖酵解和乳酸氧化产生的丙酮酸提供，在缺氧情况下，更有利于线粒体对FA摄取，由于FA氧化强烈抑制葡萄糖和乳酸氧化，其结果是增加了能量产生过程中的氧需求。目前治疗CHF主要通过抑制神经内分泌激活（β受体拮抗剂、RAAS抑制剂），减少容量过载（利尿剂），改善血流动力学（正性肌力药）等。尽管多数患者得到了目前已有药物的最佳治疗，但相当部分患者仍持续恶化，且由于一部分患者血流动力学不稳定，不能耐受β受体拮抗剂、RAAS抑制剂等药物，所以减少FA代谢的治疗特别有吸引力，因为其在支持目前治疗的同时，不会产生负面的血流动力学效应。Zhang等检索了PubMed等四个数据库中2010年11月的16组随机对照试验，共884例，Meta分析结果显示TMZ与左室射血分数的增加[WMD（加权平均差）：6.46%，P＜0.0001]，左室收缩末期内径减少（WMD：－6.67mm，P＜0.0001），左室舒张末期内径减少（WMD：－6.05mm，P＜0.0001），及B型尿钠肽下降（WMD：－203.40pg/mL，P＝0.0002）相关。Fragasso等进行了一项国际多中心回顾性队列研究，共669例患者，其中362例加用TMZ治疗，剩余患者常规心衰治疗，Kaplan-Meier分析显示，常规治疗＋TMZ组的5年总死亡率下降了11.3%（P＝0.015），心血管病导致的死亡率下降了8.5%（P＝0.050），Cox回归分析显示增加院外生存期7.8个月。部分CHF患者合并其他代谢状态改变，糖尿病最常见。TMZ可以直接抑制FA氧化，增加葡萄糖的代谢，从而改善左室功能和糖代谢异常。一项随机单盲试验，对51例TMZ组（糖尿病患者35例）和36例安慰剂组（糖尿病患者22例）进行比较[（TMZ组LVEF∶安慰剂组LVEF＝（33.3%±5.6%）∶（33.2%±6.6%）]，3个月后发现TMZ组平均LVEF显著增加[TMZ组LVEF∶安慰剂组LVEF＝（42.4%±6.3%）∶（30.6%±8.2%），P＝0.021]，增加LVEF与TMZ存在显著的正相关（P＜0.001），合并糖尿病的患者LVEF增加更为显著（P＜0.001）。

5毒副作用

TMZ具有普遍良好的耐受性，通常只有个别病例出现不良反应（主要为胃肠道功能紊乱、恶心等）。在国外，一些罕见和可逆的不良反应被进行了报道，如血小板减少症、粒细胞缺乏症和肝功能异常，但大多数人不认为这些症状与TMZ有直接关系。但是，接受TMZ治疗的患者可能会出现药物引起的帕金森综合征和震颤发作，可能诱发一些同时接受其他有潜在诱发帕金森综合征药物的患者出现症状，也可能恶化一些以前诊断帕金森氏病和步态障碍患者的临床症状[8]。国外报道了TMZ相关的不良反应17例，包括典型的帕金森病、步态紊乱、不宁腿综合征三种情况，停药后16例症状完全消失，1例症状显著减轻。尽管这种药物的不良反应在产品总结上已经被列出，但有必要提高对这一现象的认识，尤其是对老年人的评估。

6总结

综上所述，临床医生在评估使用TMZ的风险后，对于CHF患者可以考虑推广使用。目前临床上已有越来越多的证据说明以TMZ为代表的代谢干预治疗有益于优化心肌能量代谢，改善临床症状和心功能等级，降低住院率，提高院外生存期，特别适于合并其他代谢状态紊乱（如胰岛素抵抗）的患者。

作者：陈豪 单位：南通大学附属医院心内科