质瘤生物学论文范文

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1小GIST临床病理表现及生物学行为特征

在成人GIST中，约60%发生于胃，30%发生于小肠，5%发生于十二指肠，＜5%发生于结直肠，＜1%发生于食管和阑尾［1］。约70%的GIST由梭形细胞构成，约20%由类上皮细胞构成，约10%为混合型［11］，大多数胃小间质瘤由梭形细胞构成。在一项研究中，直径＜5mm的胃间质瘤全部是由梭形细胞构成，且均为KIT或CD34阳性，其中约90%位于胃近端［11］。GIST瘤体切面多呈饱满，部分区域存在囊性变性、坏死或出血，在相邻的腹膜表面偶可发现卫星结节［1］。GIST的临床症状主要包括早期饱腹感及疲劳感，其次是贫血症状，腹膜内出血，胃肠管腔内出血，腹痛及腹胀；部分GIST病人由于发生肿瘤破裂、胃肠道梗阻而发生急性腹痛或阑尾炎样腹痛［1］。具有临床症状的GIST平均直径接近5cm，多呈孤立性、局限性结节。虽然多数小GIST生物学行为多呈良性表现，但也有少数小GIST在临床及影像学上呈恶性表现。内镜超声（EUS）高危特征包括边界不规整、囊腔、溃疡、强回声及性质不均匀。胃小间质瘤多呈外生性壁外生长，每50个高倍镜视野（HPF）下的核分裂数（核分裂像）较低，形态学上多为非侵袭性、良性表现，生物学行为表现为自限性、惰性生长，此类小GIST常无特殊临床表现。与胃小间质瘤相比，十二指肠及小肠等部位的小间质瘤更容易出现梗阻及出血等临床症状。虽然胃肠道外间质瘤（EGIST）与GIST在组织学和免疫学上相似，但与胃间质瘤相比，EGIST形态学上更接近于小肠间质瘤，表现为侵袭性生长［12］。掌握小GIST临床病理表现及生物学行为特征对于制定小GIST的处置策略具有重要意义及临床实用价值。

2小GIST的临床诊断

目前，临床上诊断小GIST的诊断手段主要包括胃镜、结肠镜及小肠镜等纤维内镜、胶囊内镜、EUS、增强CT及氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）等检查。对于胃肠道黏膜下的小GIST，纤维内镜及胶囊内镜一般可以直视发现；但GIST多具有外生性壁外生长的特性，对于GIST壁外部位的大小难以界定，同时也难以区分GIST位于胃肠壁内亦或壁外压迫所致。EUS可以在一定程度上弥补内镜技术的不足，有助于明确包块的形态特征，并进一步明确诊断［13］。然而，通过EUS或食管、胃、十二指肠镜检诊断GIST的准确性有待商榷［1］。对于怀疑小GIST的病人，行内镜(条件允许应加行EUS检查)联合增强CT可以提高诊断准确率，对于早期诊断小GIST至关重要［7］。近年有报道，明确GIST的诊断须行超声引导下细针穿刺［14］。但对于较易切除的小GIST，笔者不建议行穿刺活检，因GIST质地柔软易碎，活检可能导致瘤体破裂，增加肿瘤细胞医源性播散的风险。临床上根据需要，可联合形态学、免疫学（CD117和CD34）及基因学（KIT和PDGFRA）等多种检查手段明确诊断。《指南》推荐，对于最初怀疑为GIST的病人，应详细询问病史，同时根据需要，选择适当的检查，如增强CT（或联合MRI）、内镜（或联合超声内镜）、FDG-PET、EUS以及生化检测，如肝功能检查（LFTs）、全血细胞计数等［1］。笔者建议，无论选择何种检查手段，均应以病人为中心，根据病人的临床特征及个体化差异，选择最恰当的检查方式，以明确诊断，制定最佳的临床对策。

3小GIST的良恶性及危险度评价

鉴定小GIST恶性潜能对指导制定临床对策至关重要。临床上针对小GIST常呈自限性生长、大多无临床症状的特征，一般对策应为密切随访观察。相比于胃，位于十二指肠和小肠的小GIST病人更易发生出血等临床症状，此时须尽早干预治疗。对于存在高危EUS特征的小GIST病人，其危险度较高，建议积极干预治疗。Joensuu［15］对美国国立卫生研究院（NIH）危险度分级系统进行了修订，目前，对于局限性GIST危险度评估包括肿瘤原发部位（非原发于胃的GIST较原发胃的GIST预后差）、肿瘤大小、核分裂像以及肿瘤是否发生破裂等。Miettinen等根据对1600多例GIST病人的随访结果得出结论，对于核分裂像＜5个/50HPF的胃小间质瘤（直径＜2cm），可认为其是良性病变。《共识》指出，对于任何部位的原发肿瘤，核分裂像≤5个/50HPF的小GIST（直径≤2cm），危险度分级为极低，无术后复发风险，核分裂像为6个/50HPF~10个/50HPF的小GIST，危险度分级为中等；虽然核分裂像＞5个/50HPF的小GIST病例较少，但临床应视为可复发风险组，需定期随访观察［10］。而发生肿瘤破裂的小GIST，无论核分裂像多少，危险度分级均为高级别，术后复发风险极高。此分级系统提示：虽然绝大多数小GIST（直径≤2cm）生物学行为表现为惰性生长，不易进展，但是仍有少数小GIST具有恶性特征，危险度高，应给予足够重视。然而，此分级系统具有一定的局限性，此系统仅适用于原发GIST切除术后病人进行预后及复发评估，是否需增加术后补充治疗尚未评定；该分级系统亦无法用于术前评估GIST危险度。核分裂像的检测需要离体的肿瘤标本，而多数小GIST可完整切除，《共识》不推荐对此类小GIST术前进行常规活检或穿刺，且不适当的活检会引起肿瘤破溃、出血及增加肿瘤播撒风险；其次，内镜下活检常常难以明确病理诊断，因为只有少数GIST累及黏膜时才能取到肿瘤组织，且偶可导致肿瘤严重出血及播散［10］。《共识》增加《2010年版WHO消化道肿瘤分类》和《2013年版WHO软组织肿瘤分类》的6类8级标准，并根据预后分组将GIST分为良性、恶性潜能未定和恶性三类，作为“NIH危险度分级修订版”参考。

4小GIST的临床对策

《指南》建议对于GIST病人可采取多学科专家组（MDT）诊疗模式［1］。对于未发生并发症及肿瘤无转移的早期病人，一般不推荐进行MDT诊疗模式；对于发生并发症或肿瘤转移的进展期病人，推荐进行MDT诊疗模式。笔者认为，对于病情较复杂、诊断不明、病期较晚或临床医师在选择病人治疗策略发生分歧时，应启动MDT诊疗模式，根据GIST特点及病人个体化差异，选择最佳的策略。

4.1随访观察针对无临床症状、无高危EUS特征的小GIST，临床上一般采取密切随访观察对策，但对于无高危EUS特征的小GIST，长期EUS随访发现，仍有部分病人术后复发［19］。对于小GIST病人，有学者建议随访采取EUS检测或EUS联合增强CT检查的方案，随访频率为至少每2年1次。《指南》规定，对于直径＜2cm的胃小间质瘤，若不存在边界不规整、囊腔、溃疡、强回声及性质不均匀等高危EUS特征，应每6～12个月复查EUS。笔者认为，对于风险极低的病例，可降低随访频率；反之，风险增高，随访频率随之增高。《共识》与《指南》意见基本一致，对于小GIST，若EUS证实存在不良因素，如边缘不规则、溃疡、强回声和异质性，应考虑手术切除；否则，暂不手术，应每6～12个月复查EUS。

4.2小GIST的治疗

4.2.1内镜下治疗绝大多数小GIST起源于固有肌层，多呈外生性壁外生长，与周围组织边界较难判断，有时内镜下观察直径较小的肿瘤，实际外生部分较大，内镜下切除很难保证其切缘阴性，若切除过深过大又极易导致穿孔及出血，故行内镜下根治性切除术困难较大［20］。有学者指出，对于微小GIST病人应采取谨慎态度，在考虑行内镜切除治疗之前，必须充分告知病人风险［7］。《共识》指出，内镜下操作发生出血、穿孔和肿瘤种植等并发症的风险相对较高，不作为常规推荐［10］。目前关于内镜治疗后行EUS随访的策略仍存争议，Sun等［21］报道，内镜下治疗联合术后系统EUS随访，对于小GIST是一项既有效又安全的策略。笔者认为，对于经验丰富的内镜治疗中心，在保证手术安全性及根治性的基础上，可进行探索性尝试与临床试验，但是治疗后应制定系统的随访策略。

4.2.2外科治疗目前尚缺乏循证医学证据证实小GIST是否必须定期EUS随访，但有并发症发生风险或有症状者建议考虑手术切除［22］。《指南》建议，对于有高危EUS特征(边界不规整、囊腔、溃疡、强回声、性质不均匀)的小GIST病人应手术完整切除,术后3～5年内每3～6个月复查1次CT，之后每年复查1次；无高危EUS特征的病人每6～12个月复查1次EUS。《共识》指出，对于无症状的拟诊胃小间质瘤，若存在高危EUS特征，应考虑切除。临床医生应根据病人的个体化差异，选择最佳的外科治疗方式。

4.2.2.1腹腔镜手术治疗随着腹腔镜技术的不断推广和应用，越来越多的外科医师选择腹腔镜手术切除GIST，但目前GIST腹腔镜下手术仍处于探索阶段。有研究表明，腹腔镜GIST切除术具有复发率低、住院时间短以及病死率低等优点。《指南》指出，直径＜5cm的胃间质瘤可行腹腔镜手术切除。《共识》指出，腹腔镜手术一般可用于胃间质瘤的治疗，而其他部位GIST不推荐行腹腔镜手术治疗［10］。笔者认为，对于小GIST的腹腔镜手术，目前暂不适合作为常规推荐，但是对于腹腔镜手术经验丰富的医生，可根据部位和大小进行综合评定，确保术中无肿瘤破裂及瘤细胞播散的前提下，选择性地行腹腔镜手术治疗。

4.2.2.2传统开放手术治疗外科手术完整切除肿瘤仍是治愈小GIST的首选治疗方式，但具体术式应根据肿瘤部位及生长方式决定。由于手术的根治性与否与疾病的预后密切相关，因此，《共识》推荐行GIST病灶的整块完整切除［10］。手术切除应做到镜下切缘阴性（R0切除），同时应避免肿瘤破裂及出血等，积极降低术中造成瘤细胞播散的风险，在保证手术安全性的基础上，尽量保证肿瘤的根治性。多数胃小间质瘤可能伴随终生或自行萎缩退化，并不需要积极地外科干预。当胃小间质瘤有高危EUS特征或其恶性危险度较高时，应对其进行局部切除。《共识》建议，对于直肠小间质瘤，恶性程度较高，且肿瘤增大后保肛手术难度增加，倾向于早期手术切除［10］。对于小GIST，手术完整切除仍是主要手术方式。目前，尚无明确证据显示小GIST病人术后是否需要辅助药物治疗，虽然核分裂像＞5个/50HPF的小GIST病例较少，但临床应视为可复发风险组，需定期随访观察。

5结语

对于小GIST病人，目前国内外尚缺乏统一的治疗指南及共识。笔者建议国内应尽早开展多中心、前瞻性随机对照试验（RCT），同时结合循证医学证据，尽早制定国人小GIST诊疗规范及临床共识。无论临床医生选择随访观察、内镜治疗、腹腔镜手术、还是传统开放手术，均应依据小GIST的发病部位及大小、肿瘤恶性危险度、影像学特征及临床症状，同时考虑病人个体化差异，在MDT共同协作下，在确保治疗的安全性及根治性基础上，兼顾病人的心理、经济及并发症等因素，制定最佳的临床对策。

作者：戴冬秋张春东单位：中国医科大学附属第四医院胃肠外科