PGS支架生物医学论文范文

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1pgs的特性

根据抗拉试验，PGS的应力应变曲线表现为低模量、大延长率，是一种有弹性的、结实的材料。PGS的应力应变曲线类似于橡胶，其弹性性质来源于共价交联无规卷曲形成的三维网络结构。比如PGS的拉力杨氏模量为0.282±0.0250MPa，极限抗拉强度>0.5MPa；与之相比，聚4-羟基丁酸（P4HB）的拉力杨氏模量为253±5.29MPa，极限抗拉强度为10.4±0.554MPa，说明PGS的机械性能优于P4HB。PGS的杨氏模量介于韧带（含大量弹性蛋白和胶原蛋白）和肌腱（主要为胶原）之间，损伤应变（267±59.4%）近似动脉和静脉（达260%）而高于筋膜（达18%），说明PGS的机械性能与机体组织相似[1]。PGS的机械性能可以通过改变以下三个参数进行调整：固化温度，甘油和癸二酸的摩尔比以及固化时间。Chen等人[35]研究显示，固化温度在110℃、120℃、130℃时产物的杨氏模量分别为0.056MPa、0.22MPa、1.2MPa。Kemppainen和Hollister等人[20]研究结果显示杨氏模量随着甘油摩尔比例增加而降低，随着固化时间延长而增加。PGSA的丙烯酸基团影响交联的密度，因而丙烯酸化程度（DA）改变可以影响机械性能。PGSA的杨氏模量（0.05MPa（DA=0.17），1.38MPa（DA=0.54））和抗拉强度（0.05MPa，0.50MPa）与丙烯酸化程度线性相关。PGS机械性能稳定，浸泡于水中24小时后仍保持不变。在体内60天后以表面侵蚀的方式完全降解，降解过程中保持外形不变和表面完整，其质量呈线性丢失，而机械强度恒定；与之不同的是PLGA以块状溶解方式降解，其机械强度随质量丢失而下降，几何形状发生变化[1]。在生物相容性实验中，将NIH3T3成纤维细胞分别接种于PGS与PLGA表面，6天后观察发现PGS组细胞活力、形态及增殖速度明显优于对照组（PLGA组）；在体内实验中，将PGS与PLGA分别种植于大鼠皮下，2周后PLGA组发现支架周围形成-140μm纤维增生囊，而PGS组仅见极少或没有纤维增生。

2PGS在生物医学中的应用

2.1PGS支架用于心肌修复PGS作为一种合适的心肌组织工程材料引起了广泛关注，多数研究注重于以PGS为基质的心肌补片的开发，目的在于向梗死局部输送健康心肌细胞并支持左心心肌收缩[35,53,8-10]。要成功之作人工心肌补片，PGS基质的硬度必须与天然心肌组织匹配。心肌细胞大约占心肌组织的1/3，非心肌细胞主要是成心脏纤维细胞（CFs），研究发现CFs在人工心肌组织重塑中具有重要作用。Milica等人[10]在研究中发现，以成纤维细胞预处理PGS之后再接种培养心肌细胞，可以为心肌细胞提供一个更好的微环境（可能是由于成纤维细胞对支架改造），有利于心肌细胞的粘附、分化，能够显著提高工程心肌组织的收缩功能。由于心肌的各向异性，以前的支架机械结构与心肌兼容性不足，支架的选择受到很大局限。GegeC等人[8]首次提出，利用微加工技术，将PGS支架加工为一种折叠式蜂巢状三维支架，其各向异性与天然心肌更加相似，且硬度和各向异性均可调控，可以克服以前支架机械结构方面的主要限制，并且与心肌细胞共培养时可以促进心肌细胞规律性排列、诱导其形成方向依赖的电生理特性，适合心肌细胞的生长。Aurélie等人[9]对这种折叠式蜂巢状三维支架（ALHPGS）应用有限元分析方法进行数学建模，创建了一种有限元模型，可以根据模型设计合成各向异性更适合心肌组织、硬度更小（可以加强心肌细胞介导的收缩功能）的ALHPGS支架。Rebekah等[12]根据有限元模型设计了一种双层组装的PGS三维弹性支架，可以更好地模拟天然心肌的结构和机械特性，不仅提供了一种增加心肌细胞功能组装的支架设计，也是三维弹性支架进一步计算和实证研究的基础。

2.2动脉组织工程中的PGS弹性支架目前，用于心脏搭桥手术的血管替代治疗有自体移植、同种异体移植、人工材料移植，但因为其实用性少、血栓并发症、顺应性不协调以及迟发内膜增生等原因，在直径小于6mm的动脉中使用较受限制。Kee-WonLee等人应用盐熔融法，制作出一种管状PGS支架（外径7mm），并植入经特殊培养的平滑肌细胞，电镜扫描显示其管壁厚度一致（539±18μm），官腔面大小毛孔随机分布，并且所有毛孔相连通，且与平滑肌细胞相容性良好，能很好的支持在脉冲流细胞反应器中的平滑肌细胞定向培养，表明这种支架在动脉组织工程中有很好的应用前景。人工小动脉移植后，若其与动脉顺应性不协调，长期灌流会出现内膜增生、再狭窄甚至闭塞等严重并发症。血管壁中层含有大量由平滑肌细胞合成的弹性蛋白并整合为弹力纤维，形成了血管的弹性和顺应性，在血管组织工程中具有重要意义[16]。PETER等人在实验中以PGS与PLGA为基质分别构建人工动脉，检测发现PLGA人工动脉表达胶原蛋白多，表现为塑性变形，而PGS人工动脉表达弹性蛋白多，表现为弹性变形、能自动恢复、与天然血管相似，表明PGS在生理顺应性上优于PLGA，更适合作为人工动脉基质。Kee-Won等人[15]将PGS制成血管状，在脉冲流细胞反应器中与平滑肌细胞共培养，3周后检测显示其弹性蛋白含量约为天然血管的20%，类似天然血管成分，这是在没有外生因素和病毒转染条件下首例组织工程合成成熟的、有组织的弹性蛋白的报道，是组织工程合成小动脉的重要进步。

2.3PGS作为神经引导材料神经修复和再生由于能直接影响病人的生活质量而受到广泛重视，神经组织工程的成就在于应用类似于细胞外基质并能支持细胞生长的人工支架调节细胞行为和组织生长，传统的自体神经嫁接方法和最新的神经重建疗法仍面临许多问题，许多组织工程材料如PGA，PLLA，PLGA，聚丙交酯ε-己内酯(poly(lactide-ε-caprolactone))，可生物降解聚氨酯（biodegrad-ablepolyurethanes），聚磷腈(poly(gano)phosphazenes)，碳酸己内酯环丙烷（trimethylenecarbonate-caprolactone）等[54-60]，由于引起明显的肿胀和促炎性，经研究不利于神经组织工程应用。Sundback等[18]将PGS与施万细胞（Schwanncell）在体外共培养，以PLGA作为对照组，通过检测发现PGS对施万细胞代谢活动、粘附、增殖没有毒性，不会引起细胞凋亡，相似或优于PLGA；在体内降解时PGS与PLGA相比，不发生肿胀，周围组织炎症反应及纤维变性轻微，表明PGS与PLGA相比具有明显的优越性，说明PGS是可以应用于神经重建的优秀的候选材料；PGS适用于神经组织工程的另一证据是其杨氏模量（0.04~1.2MPa）接近神经组织（0.45MPa）。与丙交酯／乙交酯、丙交酯／己内酯共聚物在体内膨胀100~300%相比，PGS几乎没有膨胀，PGS的这个优点减少了膨胀扭曲的基质使管腔变窄从而阻止神经再生的出现[61]。Sundback等的实验证明PGS的这些优良特性可以用于神经再生的研究，不过仍需要进一步的实验研究以获得大量体内外实验数据。

2.4PGS用于软骨组织工程虽然有报道认为，PGS由于能促进细胞去分化、mRNA过度表达以及降解速度过快等原因不适合应用于软骨组织工程[19]，也有报道认为，可以通过改变PGS聚合时基础材料的摩尔比和固化时间，甚至用微加工方法设计三维结构，使得支架性能适合于软骨组织工程，此外通过有限元模型，可以有效地预测所设计的支架的性能，开发出适合软骨组织工程的新型支架结构，因此PGS支架可以用于支持软骨组织的再生[20]。Cather-ine等[21]在实验中将纤维软骨细胞接种到PGS支架中共培养4周后，检测到有大量胶原和粘多糖表达，细胞大量增殖，检测细胞支架复合体的切线模数与羊颞下颌关节盘相近，表明PGS在颞下颌关节盘组织工程中有极大的应用潜力。

2.5视网膜变性疾病的治疗视网膜变性疾病是由于感光细胞退化、光电信号转化功能障碍，可引起视力损害甚至失明。目前的治疗只能延缓疾病进展，而不能挽回丢失的感光细胞。William等人合成厚度为45μm的PGS薄片，作为视网膜前体细胞（RPCs）移植的载体，用于视网膜变性疾病的感光细胞替代治疗，研究发现PGS的机械特性与视网膜组织相近，优于之前报道的PMMA、PLA/PLGA等支架。视网膜移植治疗视网膜变性疾病的实验研究已进行了数十年，供体视网膜与宿主视网膜神经元之间难以形成有功能的突触连接是视网膜移植手术应用于临床的重要难题[24]。Christopher等人将经过多肽（RGD）修饰、以静电纺纳米纤维（层粘连蛋白和PCL）包被的PGS薄片与供体视网膜共培养，形成的复合体利于细胞粘附，并在共培养过程中去除了神经节细胞、视杆双极细胞、无长突细胞等，有利于供体视网膜与宿主视网膜神经元之间形成突触连接。Fredrik等人报道了一种选择性消除宿主感光细胞的方法：显微镜下将厚45μm的PGS薄片置入视网膜下腔，28天后，PGS降解，种植区的感光细胞层消失而视杆双极细胞、无长突细胞等仍保留、未受影响，这种方法从宿主方面为供体视网膜与宿主视网膜神经元之间形成突触连接提供了良好的环境。

2.6用于鼓膜穿孔的治疗目前慢性耳部感染多采用鼓膜造孔置管引流术治疗，引流管拔出后，由于鼓膜组织再生能力差，部分病人出现慢性鼓膜穿孔难以愈合。Aaron等[27]在试验中制作用南美栗鼠制作鼓膜穿孔（3~4mm）的动物模型，以线轴状的PGS塞子填塞修补穿孔，6周后所有11只实验动物中有10只穿孔愈合，组织学观察显示穿孔部位有新血管生成，表明PGS可以用于鼓膜穿孔的修补。Sundback等[28]在进一步的实验中显示，应用灵活的两步固化过程可以合成任何大小的线轴状PGS塞子，PGS良好的弹性性能使得PGS塞子置入过程简单易行，并且PGS可以促进细胞移行并稳定内外细胞层，使穿孔关闭。

2.7应用PGS作为生物可降解的药物载体局部给药可以减小药物的全身毒副反应，同时增加局部药物浓度，提高疗效，目前常用的方法是多聚物控制药物释放[29]。Zhi-JieSun等人[30]以氟脲嘧啶（5-fluouracil）与PGS复合得到5-FU-PGSs，此复合体在PBS中降解的过程中能保持原有形状，电镜扫描显示其表面形成不规则凹凸面，累积氟脲嘧啶释放统计显示第1天有双向的爆发释放高峰，7天释放完毕，并且体内实验要比体外实验快，HE染色显示移植复合体周围没有明显炎症反应，与周围组织相容性好、无组织毒性，以上表明，PGS是合格的可降解药物载体之一。在后续实验中证实，5-FU-PGSs的聚缩温度决定其机械特性、降解和药物释放，提高聚缩温度，可降低5-FU释放速率。Zhi-JieSun[31]等用姜黄素（curcumin）和PGS合成一种多聚复合物poly(glycerol-seba-cate-curcumin)，体外实验证实该复合物能抑制人胶质瘤细胞（U87和T98cells）生长，在体内表现出持续的药物线性模式释放。Irene等[32]将PGS做成带微孔（100~150μm）的管状，管腔填环丙沙星满固体粉末，制成基本的渗透泵结构，在体外药物释放试验中检测药物释放速率，结果显示药物释放形式为零级控制释放，装置显示出良好的功能效果和稳定性，在泌尿系疾病尤其是慢性前列腺炎的治疗中有很好的应用前景。

2.8用于组织粘附材料壁虎足底每个趾垫都有若干行微小的绒毛，绒毛末梢具有很多分叉，当压在物体表面时产生分子吸力从而能够黏附在光滑表面，受此启发Albz等[33]用PGSA模仿壁虎足底形状制做出一种组织表面粘附材料，由于PGSA良好的组织相容性、弹性性能和可吸收性，可以用于替代缝合、空腔脏器水密缝合，疝、溃疡、烧伤的网眼材料，止血敷料等。Howard等实验发现，在腹腔手术中在损伤局部垫敷PGS薄片，可以有效防止术后腹腔内组织粘连。

综上所述，PGS是一种具有无限改进和应用潜力的新型组织工程材料，由于其优良的特性，十年来在生物医学领域中得到了广泛关注及研究，但也必须清楚地认识到这种材料目前还处在研发的初级阶段，要正式运用到临床还需要很长的过程。展望今后一段时间的研究方向，会集中在以下几个方面：①改进PGS合成过程，优化PGS组成成分和性能；②对PGS材料微加工和三维组装，使其顺应性更适合机体组织；③探索应用于更多的生物医学领域，如在脑组织、脊髓组织等中应用。在政府正确导向、合理规范以及广大临床、科研人员的努力下，PGS生物支架在未来生物工程中一定会发挥巨大的作用。

作者：蔺会春熊金升刘清元亮亮梁鹏单位：哈尔滨医科大学第一临床医学院神经外科