非典型抗精神病药物恶性特征范文

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【摘要】本文目的是探讨非典型抗精神病药物所致恶性综合征(NMS)的临床特征，为临床早期诊断和治疗提供参考。抗精神病药物所致NMS是一种严重的药物不良反应，几乎所有的抗精神病药物均可引起。与典型抗精神病药物相比，非典型抗精神病药物所致NMS发生率更低、病情更轻、死亡率更低。不同种类非典型抗精神病药物所致NMS临床特点各异。对于老年人及应用抗抑郁药物者发生的NMS尤应引起重视，因为这些因素可增加死亡的风险。

【关键词】恶性综合征;非典型抗精神病药物;临床特征

抗精神病药物所致恶性综合征(NeurolepticMaligantSyndrome，NMS)是一种严重的药物不良反应，几乎所有的抗精神病药物均可引起，发生率为0．5%～1．0%［1］，以肌强直、震颤、发热、自主神经功能紊乱、精神状态改变、白细胞及肌酸激酶(CreatineKinase，CK)水平升高为特征［2］。若不能及时识别和处理NMS，可导致患者持久的功能损害或死亡，如神经系统后遗症［3－4］。随着非典型抗精神病药物的广泛应用，其所致NMS的报道逐渐增多，本文通过对非典型抗精神病药物所致NMS的临床特征进行综述，为临床早期诊断和治疗提供参考。

1非典型抗精神病药物所致NMS的发生率

非典型抗精神病药物上市后，就有其所致的NMS案例报道，第一例报道是氯氮平所致［5］。总体说来，非典型抗精神病药物所致NMS的发生率较低，来自同一个药物监测数据库的两份报告显示，接受奥氮平治疗者的NMS年发生率为0．056‰［6］，接受各种非典型抗精神病药物治疗者的NMS年发生率为0．064‰［7］。而Gurrera等［8］Meta分析显示，典型抗精神病药物所致NMS的发生率为0．17‰～32‰。

2非典型抗精神病药物所致NMS的危险因素

关于非典型抗精神病药物所致NMS的危险因素研究甚少。Chen等［7］研究显示，男性、意识模糊、脱水、谵妄及锥体外系症状是发生NMS的危险因素。Su等［9］研究表明，非白种人、抗精神病药物种类、应用阿立哌唑、药物剂量增加是发生NMS的危险因素。这些危险因素与典型抗精神病药物所致NMS的危险因素相似。

3非典型抗精神病药物所致NMS的临床特征

NMS表现为四大典型症状:肌张力障碍(肌强直、肌紧张)、高热(可达41℃～42℃)、意识障碍、自主神经系统症状(大汗、心动过速、血压不稳等)。实验室检查可见白细胞升高、尿蛋白阳性、肌红蛋白尿、CK活性升高、血铁、镁、钙水平降低［10］。Trollor等［11］对非典型抗精神病药物与典型抗精神病药物所致NMS的临床特征进行比较，发现二者差异无统计学意义，但氯氮平所致NMS患者肌强直及锥体外系症状少见。Neuhut等［12］对非典型抗精神病药物及典型抗精神药物所致儿童青少年NMS患者进行比较，结果显示二者总体临床表现相似。常见症状有发热(发生率分别为91．0%、90．3%)、肌强直(发生率分别为70．0%、93．5%)、心动过速(发生率分别为74．0%、78．3%)、精神状态改变(发生率分别为61．0%、72．0%)和CK活性升高(发生率分别为100%、93．8%)。Silva等［13］研究显示，儿童患者服用典型抗精神病药物至发生NMS的间隔时间为从服药后即刻至59d，平均(4．40±9．51)d，而服用非典型抗精神病药物的儿童患者，其NMS发生时间为从服药后即刻至56d，平均(8．70±16．29)d;且典型抗精神病药物所致NMS患儿的病程约为18d，而非典型抗精神病药物所致NMS患儿的病程约为前者的1/3，平均(6．10±6．46)d。Nakamura等［14］研究显示，非典型抗精神病药物所致NMS患者的病情较轻，入住重症监护病房的比例较低，死亡率也较典型抗精神病药物所致者低。Belvederi等［15］综述显示，145例非典型抗精神病药物所致NMS患者中，8例(5．5%)死亡，死亡者多为老年人，且低于既往研究报道的典型抗精神病药物所致NMS的死亡率(10%～20%)［16－17］。Silva等［13］对典型及非典型抗精神病药物所致NMS的儿童患者比较发现，典型抗精神病药物所致NMS的死亡率(10．8%)和躯体致残率(23．1%)较高，而非典型抗精神病药物所致NMS患者均完全康复，及时识别NMS、尽早停用致病药物在降低死亡率方面起关键作用。Belvederi等［15］对不同种类非典型抗精神病药物所致NMS的临床表现进行分析，发现存在显著差异。氯氮平所致NMS者的肌强直及震颤较其他非典型抗精神病药物所致者少(P＜0．05或0．01)。阿立哌唑所致NMS者的高热症状(发生率为58．3%)较其他非典型抗精神病药物所致者少，但差异无统计学意义(P=0．10)。奥氮平、喹硫平所致NMS者的出汗发生率均为100%，氯氮平所致者为94．0%，利培酮所致者为75．0%、阿立哌唑所致者为42．9%，不同种类非典型抗精神病药物所致NMS患者的出汗发生率差异有统计学意义(P=0．001)。实验室检查显示，多种非典型抗精神病药物所致NMS患者的CK和白细胞水平均升高，但升高水平差异无统计学意义(P＞0．05)。氯氮平所致NMS患者的病情明显轻于利培酮(P=0．02)或奥氮平所致者(P=0．03)。病情严重程度与年龄(P=0．48)、性别(P=0．17)、精神疾病诊断(P=0．91)、抗精神病药物剂量(P=0．44)、前一周抗精神病药物剂量增加的百分率(P=0．48)、应用心境稳定剂(P=0．69)或苯二氮艹卓类药物(P=0．45)无关，与前一周应用抗抑郁剂有相关的趋势(P=0．08)，但调整抗精神病药物种类后，这一相关趋势消失［15］。不同种类非典型抗精神病药物所致NMS的某些症状发生时间不同。奥氮平和氯氮平所致NMS患者的自主神经功能紊乱症状(如恶心、呕吐及大小便失禁)最先出现;利培酮和阿立哌唑所致NMS患者的锥体外系症状(如静坐不能、运动障碍、运动迟缓、肌阵挛、反射亢进或减弱)最先出现。喹硫平所致NMS一般发生突然，除出汗和震颤外，在同一天内还会出现许多其他症状。在许多非典型抗精神病药物所致NMS病例中，肌强直及震颤出现较早，尤其是利培酮所致NMS患者(分别在NMS确诊前的1．5d和1．7d出现)，而在氯氮平所致NMS患者中，高热及心动过速是较早出现的症状(分别在NMS确诊前的2．2d和1．4d出现)。CK升高常伴随NMS的病程变化，尤其是阿立哌唑所致NMS患者［15］。

4非典型抗精神病药物所致NMS的处理及转归

早诊断、早治疗是提高NMS治愈率的关键，对于所有服用抗精神病药物患者，一旦出现意识障碍、肌强直、发热等症状，应高度警惕NMS，血清CK水平升高有助于临床诊断［18－20］。对于抗精神病药物所致NMS的处理包括立即停用致病药物和给予支持治疗，如补液、维持水电解质及酸碱平衡、物理降温、预防感染、抗痉挛、吸氧等，也可应用苯二氮艹卓类药物及多巴胺受体激动剂溴隐亭等治疗［10，21］。Belvederi等［15］对不同种类非典型抗精神病药物所致NMS的临床处理进行比较，发现仅1/3的患者需要插管及转入重症监护室;对于利培酮及阿立哌唑所致NMS患者，约半数采用抗帕金森药物治疗;而在奥氮平及氯氮平所致NMS患者中，约1/3采用抗帕金森药物治疗。经上述处理后，多数患者完全恢复，利培酮所致NMS患者的痊愈率最高(87．9%)，喹硫平所致NMS患者的痊愈率最低(61．5%)，但两者差异无统计学意义(P=0．37)。氯氮平、喹硫平所致NMS患者的死亡率分别为7．1%、7．7%，而阿立哌唑所致NMS患者的死亡率为0，三者差异无统计学意义(P=0．81)。进一步分析发现，在抗精神病药物所致NMS患者中，死亡者年龄大于未死亡者［(59．5±14．0)岁vs．(40．0±20．5)岁，P=0．009］，而死亡率与性别(P=0．47)、既往应用抗精神病药物(P=0．81)、氯丙嗪等值量(P=0．11)、应用心境稳定剂(P=0．62)无关，与发病前一周应用抗抑郁剂有相关趋势(P=0．08)，在调整年龄因素后，这一趋势依然存在(P=0．07)［15］。Neuhut等［12］对儿童青少年NMS患者的综述显示，无论非典型抗精神病药物还是典型抗精神病药物所致NMS，应用溴隐亭治疗均可缩短NMS病程，而应用硝苯呋海因治疗则不能缩短NMS病程，甚至会增加死亡率［3，13，22－26］。Neuhut等［12］研究发现，4例非典型抗精神病药物所致NMS儿童青少年患者接受电休克治疗后取得较好效果;Croarkin等［27］研究也得到类似的结果，但由于病例数较少，尚需扩大样本量进一步验证。

5小结

综上所述，所有的抗精神病药物，包括非典型抗精神病药物均可引起NMS。与典型抗精神病药物比较，非典型抗精神病药物所致的NMS发生率更低、病情更轻、死亡率更低。不同种类非典型抗精神病药物所致NMS的临床特征各异，氯氮平所致者肌强直及震颤少见，阿立哌唑所致者高热少见，但出汗均较常见。因此，临床应用非典型抗精神病药物期间，应严密观察，警惕NMS的发生，做到早发现、早处理。尤其是对老年人及应用抗抑郁药物者发生的NMS应引起重视，因为老年、应用抗抑郁药物可能会增加死亡的风险。

作者：孙振晓 于相芬 单位：临沂市精神卫生中心