自发性高血压大鼠左室肥厚治疗范文
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高血压导致的左室肥厚(leftventricularhypertrophy，LVH)是心脏事件重要的独立危险因素，与心律失常、猝死、心力衰竭等密切相关，预防或逆转高血压LVH对降低高血压心脏病发生率和严重心血管事件具有积极作用。降压宝蓝片(原降压宝00号)是河南省中医药研究院附属医院院内制剂，由大黄、龙胆草、萝芙木、黄芩、黄柏等组成，具有清泻肝火、清利湿热功效，主要用于肝火亢盛型高血压的治疗，临床疗效确切，并初步显示具有降脂和靶器官保护作用。本实验以自发性高血压大鼠(SHR)为实验对象，采用超声心动图结合心肌组织病理检查，观察降压宝蓝片对高血压性左室肥厚(leftventricularhypertrophy，LVH)的预防或逆转作用。
1材料
1.1动物12周龄SPF级雄性SHR30只，12周龄SPF级雄性WKY大鼠10只，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，动物合格证号SCXK(京)2012-0001。
1.2药物及试剂降压宝蓝片(河南省中医药研究院附属医院制剂室提供，批号20130404，马来酸依那普利片(Enalapril，石药集团欧意药业有限公司，批号014130201)。
1.3仪器BP-2010型尾动脉测压仪(日本Softron株式会社)，iE33型超声仪(美国飞利浦公司)，L11-3型浅表探头(美国飞利浦公司)，DM4000科研型显微图像分析系统(德国Leica公司)。
2方法
2.1分组与给药实验动物适应性喂养1周，将SHR大鼠随机分为SHR组、依那普利组、降压宝蓝片组，另设WKY大鼠为正常组，每组10只。ig给药，1次/d，持续12周。SHR组和正常组给予等容积0.5%CMC-Na溶液。
2.2尾动脉血压测定将大鼠于待测环境适应20～30min，打开测压仪，预热保温筒，将加压感应器置于其尾根处，波形稳定后，测量收缩压(SBP)，舒张压(DBP)，平均动脉压(MAP)，连续3次取平均值。
2.3超声心动图检测末次给药后，将动物用10%水合氯醛ip麻醉(300mg?kg－1)，仰卧固定，心前区脱毛，分别测量左室后壁厚度(LVPWT)，室间隔厚度(IVST)，左室舒张末内径(LVEDD)，左室收缩末内径(LVESD)及RR间期，应用Teichholtz公式计算左室短轴缩短率(LVFS)，左室收缩末期容积(LVESV)，左室舒张末期容积(LVEDV)，射血分数(LVEF)和每搏量(SV)。所有超声测值均取3个心动周期的平均值。
2.4左心室指数测定打开大鼠胸腔，取心脏称重后，沿房室环剪去大血管、心房及右室游离壁，将余下的室间隔、左室游离壁称重为左室质量(LVM);心脏质量与体重的比值为心脏指数(CI);左室质量与体重的比值为左心室指数(LVMI)。
2.5心肌细胞横径与形态学观察取左室中段横截面心肌组织，10%甲醛固定，常规石蜡包埋、切片，HE染色，光镜下进行左室心肌组织病理形态学观察，病理图像分析系统测量心肌细胞横径(CTD)。
2.6统计学分析采用SPSS15.0统计软件，数据用x珋±s表示，采用单因素方差分析，选用StudentNewman-Keuls检验进行组间比较，以P＜0.05为差异有统计学意义。
3结果
3.1对SHR血压的影响与正常组比较，SHR组大鼠SBP，DBP，MBP明显升高(P＜0.01)，HR增加(P＜0.05);马来酸依那普利片能明显降低SBP，DBP和MBP，与SHR组比较有显著性差异(P＜0.01)，降压宝蓝片有一定的降压作用，但降压幅度明显低于马来酸依那普利片，且与SHR组比较无显著性差异。见图1。
3.2对SHR超声心动图的影响与正常组比较，SHR组大鼠LVEDV，LVESV和SV均明显降低(P＜0.01);LVST，LVPWT，LVFS，LVEF有所增加，但无统计学意义，降压宝蓝片能显著降低LVFS和LVEF，对其他超声心动图指标无明显影响。见表1。
3.3对SHR心脏指数、左心室指数及心肌细胞横径的影响与正常组比较，SHR组大鼠CI，LVMI和CTD明显增加(P＜0.01);与SHR组比较降压宝蓝片明显降低CI，LVMI和CTD(P＜0.05)。见表2。
3.4对SHR大鼠左室心肌组织病理形态的影响正常组心肌细胞排列整齐，横纹清晰，细胞核大小均一，胞浆染色均匀，心肌细胞无变性、坏死。SHR组部分心肌细胞肥大，心肌纤维肿胀变性，排列紊乱、断裂，胞核浓缩深染、胞浆染色加深，横纹结构不清，并见炎性细胞浸润现象。降压宝蓝片组心肌病理形态与SHR组比较有不同程度的改善。见图2。
4讨论
高血压LVH主要组织学特征表现为病理性心肌细胞肥大、心肌细胞死亡(坏死和凋亡)和间质纤维化。LVH的临床诊断主要依靠X射线、心电图与超声心动图检查。本研究显示，SHR出现明显的LVH，CI，LVMI和CTD明显增加，LVEDV，LVESV和SV显著降低，与文献报道的结果基本一致。降压宝蓝片能显著降低LVFS，LVEF，CI，LVMI和CTD，明显改善左室肥厚组织病理形态学改变，说明该中药复方制剂具有逆转高血压LVH及左室重构的作用。
越来越多的证据表明，高血压通过复杂的机制和途径导致LVH，是血流动力学和非血流动力学两种因素共同作用的结果。高血压时，周围血管阻力增加，心脏压力负荷过重，刺激心肌纤维蛋白合成，心肌细胞体积增大、肌节增多伴间质增生，导致LVH。交感神经兴奋时释放的儿茶酚胺类物质可刺激心肌细胞蛋白质合成，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，醛固酮等可刺激心肌细胞肥大和细胞外基质胶原增生，生长因子及促炎性因子如转化生长因子-β(TGF-β)，血小板源生长因子(PDGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)，肿瘤坏死因子(TNF-α)，白介素-6(IL-6)，白介素-1(IL-1)等均参与了高血压LVH过程，局部神经体液因子、心肌内RAS网络在心肌的肥厚以及肥厚逆转中均起重要作用。本实验发现，降压宝蓝片在预防和逆转高血压LVH的同时，并未显示出显著的降压作用，说明降压宝蓝片具有非降压依赖性改善LVH的作用。
中药复方以其多途径、多环节、多靶点的综合调节特点，在治疗高血压病、预防和逆转高血压所导致的心、脑、肾、血管等靶器官的损害存在着独特优势。已有的研究显示，其预防、减轻和逆转高血压LVH作用机制与改善异常血流动力学状态、调节体液因子及肾素-血管紧张素系统(RAS)平衡、改善细胞增殖与凋亡失衡状态及调节细胞外基质代谢等有关。降压宝蓝片抗高血压LVH的作用机制有待进一步深入研究。
作者：周红艳 马记平 张薇 王军 张晓红 单位：河南省中医药研究院 中药药理实验室 郑州樹青医学高等专科学校 药理学教研室