骨科手术中纳布啡的应用研究进展范文

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［关键词］纳布啡；骨科；安定镇痛；手术；综述

随着国内老龄化社会的到来，骨科手术的患者开始趋于高龄化。患者多合并有各类心脑血管疾病，如高血压、糖尿病、冠心病、肺功能减退等。对于麻醉药物影响呼吸循环的不良反应更为敏感，在药物的选择上需要更加谨慎。此外，快速康复理念提出了通过优化患者的围手术期管理，达到减少术后并发症，加速患者康复进程的目的［1］。麻醉药物在患者的围手术期管理中占据着极其重要的位置，良好的镇痛效应加上更少的不良反应才能有效地优化围手术期管理，实现患者的快速康复。目前，麻醉镇痛类药物主要为μ型阿片类受体的激动剂，在产生镇痛作用的同时多伴随呼吸抑制、循环抑制、皮肤瘙痒、恶心、呕吐、排尿困难等不良反应［2］，在临床的使用中会带来诸多管理上的不便，也影响了患者的术后康复。纳布啡不同于常规阿片类镇痛药，其镇痛作用主要来源于κ受体的激动，再通过部分μ受体拮抗减弱μ受体的相应不良反应，将更加有利于临床患者的管理。

1基础药理

1．1镇痛原理

目前，阿片类受体是人体内主要的镇痛相关受体，主要分为了μ、κ、δ、σ受体四大类。纳布啡作为半合成的κ受体激动剂／部分μ受体拮抗剂的复合物，与μ、κ、δ受体具有相对较高的亲和力，而与σ受体无明显的亲和力［3］。但在镇痛的作用受体探究上，在拮抗了μ受体以后，再度运用纳布啡时，其镇痛作用并无明显减弱，以此证实了纳布啡的镇痛作用是以κ受体为主［4］。κ受体的编码基因为OPRK1，在人类染色体的8q11．2位上，在人体的大脑、脊髓、外周均有广泛的表达，提示了κ受体在中枢与外周均有可能参与镇痛作用。中枢系统中κ受体在中脑腹侧被盖区、伏核、前额皮质、海马体、纹状体、杏仁核、蓝斑、黑质、中缝背核、下丘脑等处均有高表达，通过调节神经元前后如多巴胺、谷氨酸、γ氨基丁酸等神经递质以达到镇痛效应［5］。而在外周镇痛效应上，κ受体主要通过2个方面起作用，其一是κ受体在C类感觉纤维上的表达直接抑制了该类神经纤维痛觉信号的活化与对疼痛的敏感化传导起到镇痛作用，其二则是炎症抑制效应间接减缓了炎性疼痛［6］。

1．2附加效应

κ受体由于在延髓的表达区域不同于μ受体，因此并没有明显的呼吸抑制作用。但是纳布啡的μ受体亲和效应及部分μ受体拮抗效应，使其具有呼吸抑制效果的同时具有剂量达到30mg／70kg时即出现的天花板效应（即使剂量大于30mg／70kg，呼吸抑制效果也不会继续加重）［7］。纳布啡的κ受体激动效应同样具有镇静效果，可以有效减少其余镇静药物的用量，达到降低不良反应（如呼吸抑制）的发生。心血管抑制效应已被证实未发生。相较于芬太尼、吗啡等μ受体激动剂，在使用纳布啡以后，患者心率、血压、右心房压力、肺动脉压力、左心房压力、心指数及射血分数等均不会有明显的变化。即使患者存在心血管疾病如冠心病，其血压也不会有明显变化［8］。恶心、呕吐在芬太尼类药物的使用中较为常见，许多患者甚至因此不得不终止药物的使用。而在纳布啡使用过程中该类不良反应发生率较低，说明其能为患者提供更加舒适的镇痛体验［9］。成瘾性历来是阿片类受体应用中的一大难题之一。国外由于的泛滥，已戒毒或正在戒毒中的人员在使用μ受体阿片类药物时容易诱发复吸，使国外医生在应用该类药物时极为头痛。纳布啡中的κ受体激动效应在大脑中激活κ受体后能够有效抑制多巴胺的释放使得与多巴胺相关的中脑边缘奖励途径及黑痣纹状体途径得到抑制，降低药物依赖性［10］。1．3药代动力纳布啡可经静脉、肌肉、皮下、神经鞘内等多种方式进入人体，在静脉用药后2～3min开始显效，皮下及肌肉起效时间通常不会超过30min。有效时间3～6h。纳布啡经肝脏代谢为无活性产物后大部分分泌至胃肠道排出体外，小部分运输至肾脏经尿液排出体外。

2围手术期应用

2．1骨科术前应用

由于骨折创伤的存在，伤害持续的刺激引起外周感受器的兴奋阈值降低及脊髓神经元兴奋性增加［11］。另外，无论是创伤还是手术切口均能引起周围组织的炎性反应，而炎性反应引发的炎症因子释放则又能引起炎症相关性疼痛。而通过超前镇痛有望抑制外周及中枢神经系统的敏化达到降低术后患者对疼痛过敏感的作用［12］。纳布啡作为阿片类受体家族成员，已有研究证明其在超前镇痛领域中降低炎症相关因子及降低术后疼痛的有效性［13］。而在骨科领域的超前镇痛也有研究明确了纳布啡的有效性与安全性。王仕斌等［14］在中老年骨折患者术前即给予纳布啡20mg，术后第24、48小时乃至第72小时，患者白细胞介素－10（IL－10）、肿瘤坏死因子－α（TNF－α）和IL－6水平均低于对照组（给予同体积生理盐水），同时视觉模拟评分法（VAS）评分在前述各个时间点的评分也低于对照组，甚至呼气末二氧化碳分压也低于对照组。术后认知功能障碍一直困扰着麻醉医师，其发病原理仍不清楚，仅能通过各种办法降低其发生率。刘涛等［15］发现，在麻醉诱导前给予0．2mg／kg纳布啡后，老年患者的慢性阻塞性肺疾病（COPD）发生率相较于未给予的对照组有了明显下降。

2．2骨科术中应用

骨科手术部位多为四肢，在进行神经阻滞麻醉时，患者处于清醒状态，多焦虑不安，同时可能出现麻醉效果不全的情况，需加用静脉镇痛药物。右美托咪定无呼吸抑制，有降低血压、心率的作用，但镇痛作用微弱，不能满足手术需要，纳布啡的镇静兼镇痛效应能够满足手术的需要。胡群等［16］对30例下肢骨折老年患者采用了坐骨神经阻滞的同时静脉加用纳布啡，术中患者生命体征平稳，脉搏、心率无明显变化，证实了其安全性与有效性。在骨科微创手术静脉镇痛方面，以近年来不断增多的脊椎内窥镜手术为例，其麻醉方法主要为静脉麻醉复合局部麻醉。患者取俯卧位，常规的静脉药物如舒芬太尼、芬太尼、咪达唑仑、丙泊酚等均有呼吸及心血管抑制作用，尤其是联合使用时更为明显。右美托咪定的出现虽然解决了镇静的难题，使得患者在手术过程中的呼吸抑制率大大降低，但镇痛依然需要依靠芬太尼类药物［17］，存在呼吸抑制风险。现在通过运用纳布啡联合右美托咪定能够有效减轻患者的疼痛，缓解患者的焦虑不安。有研究通过对比观察传统的局部麻醉与右美托咪定联合纳布啡的静脉麻醉对腰椎内窥镜手术的镇痛作用与不良反应发现，右美托咪定联合纳布啡组患者在手术过程中生命体征更为平稳，VAS评分更低，提示纳布啡在腰椎内窥镜手术中能够有效地提供镇痛作用且对循环呼吸无影响［18］，能够安全有效地应用在骨科的静脉麻醉中。神经阻滞历来被认为对患者的生理影响小，又能提供完善的术中镇痛及肌肉放松效应，被广泛应用于骨科的四肢手术中。随着超声引导神经阻滞技术的完善，目前，神经阻滞成为了骨科四肢手术，尤其是老年患者手术的首选麻醉方式。局部麻醉药物入血后毒性较强，在临床使用中存在剂量上限，限制了神经阻滞的效果时长。多项研究发现，通过加入各种佐剂如吗啡、肾上腺、右美托咪定、地塞米松、哌替啶等能够有效地延长神经阻滞的起效时间［19］。纳布啡也同样被证实了能起到延长效应。CHIRUVELLA等［20］发现，在29mL的0．375％左旋布比卡因中加入5～10mg稀释至1mL的纳布啡后再行臂丛神经阻滞时，其起效时间显著缩短而持续时间显著延长，同时随着剂量的增加其效果更为显著，但不良反应如恶心、呕吐等发生也有了一定的增多。硬膜外麻醉与蛛网膜下腔麻醉同样能够在给予局部麻醉药物的同时加用佐剂以延长其持续时间缩短起效时间。TIWARI等［21］带领的研究团队在使用2．5mL浓度为0．5％的布比卡因中加入1mL含400μg纳布啡的无菌生理盐水配成的药液，对下肢手术的患者进行蛛网膜下腔麻醉后发现，运动及感觉阻滞的起效时间并无明显变化，运动阻滞时长也无明显变化，但感觉阻滞及镇痛时间有了显著延长。而对呼吸及循环几乎无影响，术后恶心、呕吐发生率也较低。静脉内区域性麻醉通过止血带阻断肢体血供后静脉注射利多卡因达到麻醉局部肢体的目的，具有起效迅速、麻醉效果好，使用方便，术野清晰等优点。利多卡因为短效药物，且剂量过多容易引起毒性反应，同样在加入纳布啡作为佐剂后能缩短起效时间并延长作用时间。BAKRI等［22］对需要进行上肢手术的患者在使用止血带后给予3mg／kg浓度为2％的利多卡因及1mL浓度为10mg／mL的纳布啡，能够显著降低最初15～30min的止血带不适感。同时能够缩短感觉及运动神经阻滞的起效时间及延长它们的恢复时间而未出现显著的不良反应。

2．3术后镇痛

阿片类受体在术后镇痛中的应用已有数十年之久，在缓解患者手术疼痛的同时却也带来了不少的不良反应，如恶心、呕吐、嗜睡甚至呼吸抑制危及患者的生命安全［23］。纳布啡由于呼吸抑制的天花板效应在术后镇痛的应用中相对于其他阿片类受体具有更高的安全性，而更低的恶心、呕吐发生率使得患者更易于接受，同时其部分μ受体拮抗的能力使得其在联合运用其他阿片类受体激动剂时能有效降低不良反应发生率提高镇痛效果。自控静脉镇痛泵（PCIA）是最为常用的术后镇痛方法，通过不同镇痛药物的联合使用能为患者提供更为安全有效的术后镇痛。刘荣等［24］在髋关节置换手术后的PCIA泵中采用了纳布啡1mg／kg复合舒芬太尼1．25μg／kg及托烷司琼10mg溶于生理盐水100mL中，背景剂量2mL／h、自控镇痛给药量1mL、锁定时间20min的设定。结果显示，患者的VAS评分、Ramsay评分及患者满意度均优于单独使用舒芬太尼组且自控次数显著低于舒芬太尼组，而术后恶心、呕吐、呼吸抑制、皮肤瘙痒、尿滞留等不良反应发生率则均低于舒芬太尼组。另外，在PCIA中加入纳布啡能有效降低血液中的炎性细胞因子如IL－6、IL－1、TNF－α、超敏C反应蛋白及儿茶酚胺类激素的释放，达到减少炎性疼痛因子的作用，间接减轻了患者的疼痛感［25］。目前，纳布啡在骨科术后自控硬膜外镇痛中尚无研究证实其有效性与安全性，但在纳布啡作为局部麻醉药物的佐剂研究中已表明，其对局部麻醉药物引起的感觉缺失及镇痛效果的延长效应能作为术后镇痛的辅助药物［20］。

3小结

纳布啡作为半合成的κ受体激动剂兼部分μ受体拮抗剂，具有镇痛、镇静的同时不良反应更低的优势。在骨科以老年患者为主时能提供更轻的呼吸循环干扰，带来更为安全的术后镇静、镇痛效果。同时，纳布啡作为佐剂加入局部麻醉药物时能提供更长的神经阻滞效果，甚至在神经阻滞、硬膜外麻醉、蛛网膜下腔麻醉及局部麻醉效果欠佳时能复合静脉麻醉药物使用而不易引起呼吸抑制，心率、血压下降，恶心，呕吐等不良反应，从而提供更安全、更有效、更舒适的镇静、镇痛以达到手术需要的效果。在当今老年患者比率逐年增高、快速康复呼声提高的情况下，纳布啡在临床中的地位将越发重要。

作者：牛国蓊 张建军 郑远智 李炜 单位：重庆医科大学附属第二医院麻醉科