不合格检测结果调查中的药品检验领域问题范文

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【摘要】目的探讨当前药品检验领域在不合格检测结果（outofspecification，简称OOS）调查中的常见问题。方法与国内外采用的相关法规相结合，对药品检验过程中产生的OOS情况进行分析。结果介绍了OOS的概念和出现的原因，并进行了相关分析，探讨其中需要重点关注的问题为：在进行调查的Ⅰa阶段中，检验员怀疑实验室错误时就应立即调查供试样和标准样；在Ⅰb中，实验室主管人员客观评价存在的原因时则需要结合检验员的检验方法性能，必须重视使用的定量方法是否可确认耐用性，考虑使用这种方法产生OOS的概率；采用法定方法范畴内的定性方式，是否能对终点进行明确的判断等。在调查的Ⅱ阶段中，实验室需要依照所采用的方法性能，考虑是否可重新取样、复验，以及逸出值的舍弃与否，同时思考在检测报告结果时是否需要预先设定平均值；需要严格控制重复实验直至合格的行为；严格审核产品的状况。在调查的Ⅲ阶段中，必须评价并实验使用方法的实用性和产品的稳定性；之后利用统计学处理对OOS的出现进行分析。结论OOS调查在改进产品质量中的作用很大，在国内的药品控制领域中被广泛使用，但是实际过程中却存有大量问题，必须找出出现OOS的原因，并进行相关改进。

【关键词】药品质量控制；OOS；OOS分析

本次研究主要是对国内在OOS分析中的问题进行相关探讨，找出其中需要重视的问题，希望能够对药品检验领域提供有价值的参考。

1OOS定义

依据美国食品药品监督局（FDA）的相关指导原则，OOS即超出药品申请和审批文件、药典、企业标准等的相关检验结果，同时也包含了超出文件规定标准的相关检验数据。比如食品分析中、环境检测中的结果与标准不符、超出规范内的限值，也称之为OOS检验结果。在药品质量控制管理过程中运用OOS检验方式具有重要意义，对药品建立了科学的检测方式，细化药品中的成分并对其建立科学性的分析方法。为药品质量检测提供了量化分析工具。

2OOS分析的价值

药品的生产过程中OOS用于诊断整个质量保证体系中的缺陷，即是一种对风险的内部监控，分析形成OOS的原因，对药品质量风险的降低具有重大意义。OOS的相关措施实际上是对药品质量的保证，同时也是改进质量体系的驱动力，对药品生产企业具有良好的鞭策作用，促进药品企业积极优化生产，促使企业充分重视药品质量，为药品生产建立多种优化方式，从外部力量上鞭策了企业严格药品质量生产。

3OOS分析的过程

在初次实验中，若结果为合格，则直接签发合格报告；若结果不合格，则需要进行OOS调查，通过初次检验工作的开展为药品检测工作提供理论依据。在调查Ⅰa阶段，需要明确产生OOS的原因，若原因表现为样品稀释或计算方面的错误，采用科学的计算方式对样品进行专业性检测与验证，必要情况下采用统计学方式进行测算，经过计算属于失误现象的，则进行相关纠正，利用专业分析工具得出正确的结果后结束调查；若原因仍不明，则进行调查Ⅰb阶段。在Ⅰb阶段需由实验室主管和检验员同时进行，通过多方力量的参与提升检测的科学性，若此阶段后OOS原因明确，通过专业数据检测与分析找出了药品存在质量问题的原因，则进行相关重复实验，结束调查；若不明确，存在多种原因与可能性，则进行Ⅱ阶段。在Ⅱ阶段中，需对实验室进行检查，选择样本数据，并将样本数据已送至实验室之中，采用专业的测算工作再次进行检验和取样，并审核产品状况。之后若明确原因，则报告复验的结果，若首次检验结果无效，则形成CAPA；若仍未得到明确原因，则进行Ⅲ阶段。在Ⅲ阶段是将整个产品的审核、实验室的调查结果、存在可疑的结果以及方法进行综合，将对样本各个阶段形成的样本数量进行科学性测算，综合考虑多种影响因素，可得到OOS的原因；之后考察对OOS批次影响的稳定性，并形成CAPA。如此对药品质量检测建立了科学性的分析工具与分析流程。

4OOS分析中需重视的内容

在调查Ⅰa阶段，若出现OOS即可进行调查；检验员必须对整个的检验过程进行分析，考虑形成OOS的原因是否为错误分析，若确定是，则记录相关事件，如样品成分转移不完全，在此过程中，必须重视调查完成之前不应丢弃供试样和标准样。在Ⅰb阶段，实验室主管对原始分析中的记录进行检查，保证无任何异常情况之后，评估计算方式的有效性；同时对实验室内的试剂、标准品等进行调查[1]。在此阶段，通常都会忽略一点，即评价检验方式性能的过程中，需要考虑方法验证数据，以及历史数据，必须重视验证的数据和检验方式是否可确认定量的耐用性，同时考虑此方式的使用有多大的概率会产生OOS。在Ⅱ阶段，实验室必须依照实验方法的性能进行再次取样、复验，充分考虑在进行结果报告时是否应取平均值，考虑是否抛弃逸出值（即使用确认的方式时，得到的结果却与其他值相比明显不同，这种情况出现的极少），禁止进行随意更改。而且，依照《药品生产质量管理规范》[2]，若将一项结果重复多次检验直至合格是不存在科学性的。一旦初次检验不合格，可进行1次重复，若仍不合格，则结果便是不合格；若1次重复之后显示为合格，则进行2次重复，若也合格结果即为合格，若不合格，仍为不合格。在Ⅲ阶段，需要验证检验方法的适用性，并考察产品稳定性。首先是再次确认药品质量的分析标准方式，证实使用的方法与检测的要求相符，采用精密度、准确度、检测限、线性等方式实施验证；其次则是考察稳定性，一些情况下检验合格的产品也会出现不良反应，在实施OOS调查的过程中必须分析是否是产品的稳定性出现的变化；最后，需要注重采用统计学方法，以降低OOS的出现率，并学会使用统计学方法进行处理，检查OOS的根源。OOS分析中使用最常见的统计学方法主要有以下几种，即预测区间、测量不确定度、过程能力分析、容忍区间等。

5讨论

OOS是一种内部监控，基于风险情况下监控产品的质量和使用的检验方式。药品以及检测不合格的调查和分析，需要通过对OOS产生的原因进行检验，继而使用相对应的措施，提升药品的质量，使得药品质量风险降低；OOS调查作为现代质量管理的一种新的方式，与传统管理中仅检测是否合格的方式不同，在现代的质量控制检验中具有重大价值。因此临床需要加大对OOS的利用率，旨在能够更高效率的评估和监控药品的检验过程以及产品的质量。OOS在使用中必须应用统计学方法。在OOS分析中对统计学的使用可有效增强结果的可靠性，无论是对于药品的常规生产，还是检验工作来说，都具有很大的提升效果[3-4]，也能够使得现代质量管理更加规范。统计学分析方式的运用为OOS提供了数据分析依据与具体量化的分析效果，因此，可选择带有限度控制的数据趋势进行分析，即同一种检测方式可能存在变异的情况，而这种情况大多数是在合理的范围内；依照平常的检测结果，在趋势图内设置干预限或者警戒限（即检测数据与正常情况不符，但能够接受），能够明确观察是否存在OOS现象，预先进行质量风险的合理控制[5]；同时也可采用统计区间（statisticalinterval），特别是预测区间。一些学者通过采用统计区间，分析现有的装量样本，对未来生产中的装量范围进行预测，以实现对分装线的及时调整，防止产品的装量不合格。通过具体统计区间的使用，对样本数量的相关数据进行有效归类，从而据此制定出相应的方案。能够对目前的生产计划方式进行有效统计与归类，从而进行科学性预测，为下一步的计划提供科学性支持依据方式。OOS的结果不能无依据的评价，必须依照整个的检测过程进行全面分析。不仅需要对操作过程进行观察和分析，同时也要对各项存在可能影响的因素，如试剂、仪器和环境等进行适当考虑，继而对形成OOS的原因进行科学、有效的分析。要求提升分析的综合性与科学性，优化运用多种综合性分析方式，能够对理论分析提供科学决策依据。

参考文献

[1]陈茵茵，陈科.浅谈食品药品检验检测机构开展能力验证的质量控制[J].食品与发酵科技，2018，54（3）：102-105.

[2]朱容蝶，刘万卉，谭德讲.单因素方差解析及其在药品检测实验室中的应用[J].中国药事，2018，32（3）：323-328.

[3]王芳，李永辉，郭瑞锋，等.综合利用两个数据库进行药品不良反应风险信号挖掘方法的探索[J].安徽医药，2019，23（1）：202-205.

[4]符天晓.恒温荧光核酸检测与国标法在副溶血性弧菌检验能力验证中的应用与分析[J].食品安全质量检测学报，2019，10（1）：252-255.

[5]姜俊.基于大数据的食品药品检测LIMS系统应用探讨[J].药学研究，2019，38（1）：60-62.

作者：梁嘉俊 黄真华 单位：中山大学附属第一医院药学部