长链非编码在恶性肿瘤中的研究范文

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摘要：

SPRY4IT1是转录自 SPRY4基因的长度为 708个核苷酸的转录产物，许多恶性肿瘤的发生、发展与其密切相关，如黑色素瘤。在这些肿瘤中，SPRY4IT1表达量大致增高，主要通过染色体甲基化、细胞周期蛋白调控以及脂质蛋白表达途径对于肿瘤细胞增殖、转移、凋亡等过程进行调节，在转移过程中主要通过上皮细胞 －间质化途径引导。同时，随着临床研究的进展，其未来有望成为潜在的肿瘤标志物。

关键词：

SPRY4IT1；长链非编码 RNA；表观遗传学；上皮细胞 －间质化；肿瘤标志物

长链非编码 RNA是一类长度大于 200个核苷酸的非编码 RNA，主要通过表观遗传学、转录及转录后水平调控基因的表达，从而参与机体的生物学功能［1，2］。近年研究显示，lncRNA在临床上与多种肿瘤的发生、发展密切相关，可作为肿瘤生物学标志物［3］。SPRY4内含子转录本 1（SPRY4intronictranscript1，SPRY4IT1）属于 lncRNA的一种，通过影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭等生物学过程，参与肿瘤发生、发展［4］。因此，本文现就SPRY4IT1在恶性肿瘤发生、发展中的作用进行综述。

1SPRY4IT1概述

SPRY4IT1又称为 SPRIGHTLY，最初发现于脂肪组织的cDNA测序中，位于人 5号常染色体长臂 3区 1号带 3亚带（5q31．3）。SPRY4IT1转录自 SPRY4基因的内含子 1区序列和外显子 3区之间的连续序列。该序列的转录过程全部在细胞核内完成，大致过程是从基因序列 5’端开始转录，经5’端剪切成熟后将 RNA输送至胞质中，形成长度为 708个核苷酸的未剪接的、多聚腺苷酸化的转录产物［5］。值得一提的是，SPRY4IT1与 SPRY4基因转录过程是相互独立的，并不因表达相似性而相互协调［4］。SPRY4IT1的二级结构包含多个螺旋结构，其中有 3个套叠螺旋，同时在 220～321序列位点处形成一个巨大茎环结构。虽然转录后不直接参与蛋白质合成，SPRY4IT1仍可参与细胞的增殖和凋亡，并可能与肿瘤形成密切相关。

2SPRY4IT1的生物学功能

目前研究表明，SPRY4IT1的重要功能是作为蛋白支架和信 号 分 子 调 控 细 胞 代 谢，涉 及 Raf1、BRaf、MEK1／2、MARK2、MAPK有关信号通路。同时，它还可以在表观遗传学水平上对核染色质复合物进行修饰，如对 DNA甲基转移酶进行甲基化修饰从而调控某些基因表达。有研究表明，SPRY4IT1也可对滋养层细胞进行调节，通过血管生成因子的作用参与螺旋动脉重塑［4］。目前，SPRY4IT1参与恶性肿瘤发生、发展的具体机制尚不明确，其表达量增加是一种促进肿瘤发生、发展的重要因素。在对黑色素瘤的研究中发现，癌症细胞 SPRY4IT1表达明显高于正常细胞，同时引起黑素瘤细胞的脂质代谢改变，其 中 与 MAPK 通 路 有 较 大 关 联［5－7］；在 食 管 癌 中，SPRY4IT1表达量增加可介导肿瘤上皮细胞 －间质化过程促进远处转移。

3SPRY4IT1与恶性肿瘤之间关系

近年，随着对 SPRY4IT1分析的深入，已发现许多恶性肿瘤的发生、发展与其密切相关，主要包括最早研究的黑色素瘤，随后的泌尿系肿瘤、消化道肿瘤、胸部肿瘤、神经肿瘤以及近期的骨骼系统肿瘤。

3．1SPRY4IT1与黑色素瘤

黑色素瘤是 SPRY4IT1研究中最早的肿瘤。Khaitan等［7］收集 30例黑素瘤标本，利用RTPCR检测 SPRY4IT1表达量明显高于正常组织；通过进一步实验发现，高表达 SPRY4IT1的黑素瘤细胞生长、侵袭和分化能力较好，同时凋亡细胞少，而经过干扰处理的细胞则出现相反结果，提示 SPRY4IT1能促进黑素瘤细胞的生长、侵袭和分化，同时抑制细胞凋亡。在随后通路芯片检测中发现，SPRY4IT1调节作用可能与 MAPK信号通路相关。Mazar等［5］通过基因检测、质谱技术等分析显示，SPRY4IT1在黑素瘤细胞中可以通过蛋白磷脂酶 2调节的脂质代谢途径抑制细胞凋亡。Zhao等［8］在原代黑素母细胞中进行深入分析发现，SPRY4IT1和其靶基因能够使黑素母细胞去分化导致肿瘤的发生。该机制大致涉及细胞分化通路和细胞凋亡通路，其中细胞分化标志物 Ki67、微型染色体修复基因（minichromosomemaintenance，MCM）、X染色体相关抗凋亡抑制基因以及凋亡抑制蛋白均明显升高；但肿瘤促凋亡抑制基因产物DPPIV、DR5表达量下降。在调控细胞分化过程中，SPRY4IT1对于介导 DNA损伤修复和核分裂起重要作用，同时在分化调节通路中位于 MCM2基因以及 Ki67基因上游区域；在调控细胞凋亡过程中，由于 DPPIV高度甲基化而下调，导致对 MAPK信号通路以及 ERK1／2活性抑制作用下降，从而引起细胞增殖增加，凋亡减少（图 1）。上述文献报道细致阐述SPRY4IT1在黑素瘤中机制，为后续研究提供理论基础。

3．2SPRY4IT1与泌尿系统肿瘤

3．2．1SPRY4IT1与前列腺癌基于对黑色素瘤的深入研究，对 lncRNA在其他疾病发生以及临床上的应用逐步受到重视，前列腺癌是最先将 lncRNA应用于临床诊断的疾病。前列腺癌目前 运 用 的 肿 瘤 标 志 物 是 前 列 腺 特 异 性 抗 原（prostatespecificantigen，PSA），但其特异性低且无法区分原位肿瘤和浸润肿瘤，使临床诊断较为不易。Lee等［9］对前列腺癌进行一系列 lncRNA的筛选，通过微列阵数据实验、RNAFISH等实验发现前列腺癌中有一系列 lncRNA表达量增高。Mouraviev等［10］证明 SPRY4IT1只在前列腺癌组织中表达增高，进一步实验表明，SPRY4IT1可促进前列腺癌细胞增殖，抑制其凋亡，并且患者血液标本中检测到此物质时有一定诊断价值，从而体现出该 RNA在临床上具有一定应用价值。

3．2．2SPRY4IT1与肾癌SPRY4IT1在肾癌中也有所表达，Zhang等［11］在 98例临床肾透明细胞癌中应用 RTqPCR等检测发现，SPRY4IT1表达量明显高于癌旁组织，SPRY4IT1可促进肾脏透明细胞癌的生长和侵袭，并抑制凋亡；同时，在多元变量分析中发现，SPRY4IT1是影响该肿瘤预后以及淋巴转移的重要因素。由此可见，SPRY4IT1可作为判断肾透明细胞癌转移及预后的重要指标。

3．2．3SPRY4IT1与膀胱癌Zhao等［12］通过 68例临床标本及膀胱癌细胞，运用 RTPCR等技术发现，癌症组 SPRY4IT1表达量明显高于正常组，进一步实验证明其可以促进膀胱癌细胞增殖、侵袭并抑制凋亡；在多元变量分析中也可发现，病理分级、肿瘤分期、淋巴转移及 SPRY4IT1表达量均与膀胱癌患者的总体生存率相关；考克斯比例风险模型也进一步证实 SPRY4IT1可作为判断患者预后的独立因素。因此，有学者提出可将 SPRY4IT1作为膀胱癌新的肿瘤标志物。

3．3SPRY4IT1与消化系统肿瘤

3．3．1SPRY4IT1与食管癌研究表明［13，14］，食管癌中SPRY4IT1的表达量高于正常组织，干扰 SPRY4IT1的表达后可明显减慢肿瘤细胞生长，阻滞细胞周期并促进细胞凋亡；同时，它也可以作用 DNA甲基转移酶 1调控自身基因上游启动子，反作用自身表达。结合临床资料可看出，SPRY4IT1与患者预后相关，进一步研究表明［15］，在患者血液中所测得 SPRY4IT1同样具有诊断意义，并且含量显著高于正常患者的血液含量，为临床新的诊断标志物提供应用基础。最新研究表明［16］，在食管癌的转移过程中，SPRY4IT1也起重要作用，它可促进肿瘤细胞的迁移、浸润同时能介导上皮细胞 －间质化途径来促进肿瘤转移，提示在食管癌的临床运用中，SPRY4IT1具有潜在标志物价值。

3．3．2SPRY4IT1与胃癌文献报道胃癌中 SPRY4IT1表达量低于正常组织，同时低表达的 SPRY4IT1与肿瘤大小呈负相关［17，18］。SPRY4IT1低表达抑制胃癌细胞的生长、转移和侵袭，与患者较差的预后以及肿瘤转移紧密相关［18，19］。胃癌中 SPRY4IT1主要通过调节细胞周期蛋白致使胃癌生成，同时能改变 Ecadherin和 vimentin的表达，介导上皮细胞－间质化途径进行浸润、转移。目前其发生机制尚未明了，仍需进一步分析。

3．4SPRY4IT1与胸部肿瘤

3．4．1SPRY4IT1与乳腺癌Shi等［20］在乳腺癌中提出新的靶点———锌指 703（ZNF703）结构。SPRY4IT1通过调节靶点 ZNF703调节雌激素受体阴性乳腺癌细胞的增殖和迁徙，抑制该结构发现乳腺癌细胞明显生长不良，凋亡增加；同时也发现癌组织中 SPRY4IT1表达量明显高于正常组织，与肿瘤大小呈正相关。Shi等首次提出 SPRY4IT1也可通过介导 ZNF703影响肿瘤生长的关系，但具体机制及体内外实验仍需探讨。

3．4．2SPRY4IT1与肺非小细胞癌Sun等［21］在肺非小细胞癌研究中发现，通过 qRTPCR技术，SPRY4IT1的表达明显低于正常组织；在一系列细胞实验基础上，发现高表达量SPRY4IT1可以促进肺癌细胞的侵袭和迁徙能力，但对于其增殖能力影响不大；通过进一步分析发现，SPRY4IT1在肺癌组织低表达是由多梳家族蛋白中 EZH2介导，EZH2通过抑制 SPRY4IT1表达量来促进细胞增殖、转移，并介导上皮细胞 －间质转化［23］过程促进肿瘤的转移。柴松等［22］报道其对金属蛋白酶2的促进作用也说明了这一点；从而看出SPRY4IT1对于肺癌的一些生物学特性以及患者的预后、转移以及肿瘤大小密切相关，因此它在肺癌诊疗过程中其临床价值越来越重要。最新的一项研究［24］表明，肺癌患者血液里 SPRY4IT1的表达量与正常患者明显不同，同时根据血液中表达量高低可推测患者预后、转移情况等。因此，SPRY4IT1对于肺癌的研究是具有重要的临床意义。

3．5SPRY4IT1与神经胶质瘤及骨肉瘤

SPRY4IT1在神经系统肿瘤 和 骨 骼 系 统 中 的 研 究 较 少。在 这 些 肿 瘤 中，SPRY4IT1表达量均高于正常组织，高表达的 SPRY4IT1可促进肿瘤细胞的增殖及侵袭，抑制凋亡，对于肿瘤转移也主要通过上皮细胞 －间质转化完成。由于文献报道较少，具体调控机制尚不十分明确［25，26］。

4结语

综上所述，SPRY4IT1通过调节细胞内各周期蛋白表达、染色体基因活性调控、信号分子的传递等对肿瘤发生、发展产生影响。目前，SPRY4IT1的具体作用机制尚不明了，重点肿瘤研究领域也仅局限在黑色素瘤、消化道肿瘤以及泌尿系肿瘤，其他肿瘤研究仍在起步阶段，临床检测手段也较局限，因此对于各方面肿瘤的深入研究以及血液标本进一步分析是重要环节。随着研究的深入，SPRY4IT1一定能更好地为临床诊疗服务。

作者：戴超 刘芳腾 张发鹏 周凡 单位：南昌大学第二附属医院肝胆外科、胃肠外科