HSP患儿标志物的变化范文

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过敏性紫癜（hsp）是儿童时期最常见的血管炎疾病[1]，临床以皮肤紫癜、关节炎、胃肠道和肾损害为主要表现[2]，伴肾脏损害者称为过敏性紫癜性肾炎（HSPN）。大多数HSPN的预后较好[3]，但以肾病综合征或肾炎综合征起病的患儿长期随访中超过1／3病例呈慢性肾功能损害或高血压的表现，肾脏损伤程度是决定HSP远期预后的重要因素。HSP及HSPN时存在内皮细胞受损、血小板活化、凝血系统及抗凝纤溶系统相关标志物的变化，会出现血液高凝状态及抗凝纤溶障碍，但抗凝纤溶指标的动态变化及其与HSP及HSPN疾病进展的关系研究较少。本研究通过测定不同时期HSP及HSPN患儿抗凝血酶Ⅲ活性（ATⅢ-％）、血浆D－二聚体（D-dimer）、纤维蛋白原降解产物（FDP）、血小板（PLT）、C反应蛋白（CRP）、24h尿蛋白定量（24U-TP）及尿红细胞定量水平，了解HSP及HSPN患儿抗凝纤溶系统相关标志物的动态变化及其与疾病进展的关系。

1对象和方法

1．1对象

选取2010年9月—2011年5月郑州大学第一附属医院儿内二科收治及门诊复查的HSP及HSPN患儿，入选对象均符合美国风湿病学会1990年诊断标准，即非因血小板减少的可触性紫癜，初次发病年龄＜20岁，胃肠道出血（黑粪、血便、便潜血试验阳性），组织切片显示小静脉和小动脉周围有中性粒细胞浸润，具备上述2项以上可诊断；HSPN诊断依据中华医学会儿科学分会肾脏病学组2000年珠海会议制定诊断紫癜性肾炎的标准，即在过敏性紫癜病程中（多数在6个月内），出现血尿和（或）蛋白尿。其中出现皮疹、消化道症状、关节肿痛任意一个症状即为发作期，因上述症状反复而就诊的病例也纳入发作组，上述症状最后一次发作后消失半个月为半月组、1个月为1月组等以此类推。其中，就诊前2周内应用糖皮质激素、肝素者不纳入研究对象；HSP患儿只纳入症状消失2个月内者。同时选取健康儿童作为对照组。本研究获得医院伦理委员会批准并获得患儿家长的知情同意。

1．2方法

1．2．1标本的收集与保存所有研究对象于就诊后用药前清晨抽取空腹静脉血3．6ml，置于含枸橼酸钠（109mmol／L）0．4ml的试管中，2500r／min，离心半径14cm，离心20min，取血浆－70℃保留待测。所有研究对象留取清洁中段晨尿，经2500r／min，离心半径14cm，离心20min，收集上清液2ml，置于－70℃冰箱内保存待测。研究对象在连续3d低蛋白饮食，蛋白质摄入量＜40g／d并禁肉食类，避免剧烈运动；第4天晨8点将尿排净后收集记录24h尿量（次日晨起8点尿必须留下）并加入甲苯4～5ml防腐。

1．2．2标本检测采用比浊法测定ATⅢ-％、D-dimer、FDP；血细胞分析仪测定PLT；磺基水杨酸－硫酸钠比浊（SS-S）法测定24U-TP；免疫荧光分析仪采用免疫荧光法测定CRP。ATⅢ-％发色底物测定试剂盒由德国SiemensEealthcareDiagnosticsProductsambH公司生产，D-dimer及FDP胶乳免疫比浊法检测试剂盒由日本积水医疗株式会社生产，血细胞分析仪系列试剂由贝克曼库尔特实验系统（苏州）有限公司生产，CRP检测试剂盒由韩国BoditechMEDInc公司生产；SysmexCA-700全自动血凝仪，LH750血细胞分析仪由美国BeckmanCoulter公司生产；i-CHROMAReader免疫荧光分析仪由韩国BoditechMEDInc公司生产。

1．3统计学分析

采用SPSS17．0进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多个样本均数间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD法；两组样本比较采用t检验。非正态分布计量资料，用中位数M（25％～75％）表示，多个样本间比较采用Kruskal-Wallis检验；两组样本比较采用Wilcoxon秩和检验。两个变量间的相关关系分析，采用Pearson直线相关分析。P＜0．05为差异有统计学意义。

2结果

2．1研究对象一般情况

入选HSP患儿100例，男63例，女37例；年龄2．1～13．9岁，平均（8．31±3．44）岁。其中发作组30例，包括症状反复病例3例，半月组27例，1月组23例及2月组20例。入选HSPN患儿141例，男78例，女63例；年龄2．1～14．0岁，平均（7．75±3．63）岁。其中发作组19例，包括症状反复病例4例，半月组22例，1月组28例，2月组21例，3月组22例及6月组29例。健康对照组儿童35例，男19例，女16例；年龄1．5～14．0岁，平均（9．32±3．66）岁。HSP、HSPN以及健康对照组儿童的年龄及性别差异无统计学意义（F＝2．861、0．816，P均＞0．05）。HSP患儿临床表现为单纯皮肤紫癜10例（10．0％），伴消化道症状27例（27．0％），伴关节症状30例（30．0％），同时伴消化道和关节症状33例（33．0％）。HSPN患儿临床表现为单纯皮肤紫癜12例（8．5％），伴消化道症状45例（31．9％），伴关节症状30例（21．3％），同时伴消化道和关节症状54例（38．3％）。HSPN患儿中无孤立性血尿，孤立性蛋白尿35例（24．8％），同时有血尿和蛋白尿85例（60．3％），急性肾炎型15例（10．6％），肾病综合征型6例（4．3％）。89例HSPN患儿行肾活检，Ⅱa型34例（38．2％），Ⅲa型49例（55．1％），Ⅲb型5例（5．6％），Ⅳ型1例（1．1％）。患儿曾应用维生素C、维生素P保护毛细血管脆性；有呼吸道等感染症状者应用抗感染药物；出现荨麻疹及血管神经性水肿时应用钙剂及抗组胺药物；腹痛时应用解痉药；关节肿痛者应用非甾体消炎镇痛药。HSPN患儿为孤立性血尿者，仅对肾外症状进行治疗；为孤立性蛋白尿、血尿和蛋白尿、急性肾炎型者，加用雷公藤多苷片。

2．2HSP患儿不同时期与对照组各检测指标比较

HSP患儿发作期，各检测指标均高于对照组，差异有统计学意义（P均＜0．05）。随着发作控制，各项指标逐渐恢复。其中在半月组HSP患儿中D-dimer、FDP和CRP恢复，与对照组比较，差异无统计学意义（P均＞0．05）；在2月组患儿中PLT和ATⅢ-％恢复，与对照组比较，差异无统计学意义（P均＞0．05）。见表1。

2．3HSPN患儿不同时期与对照组各检测指标比较

HSPN患儿发作期，各检测指标均高于对照组，差异有统计学意义（P均＜0．05）。随着发作控制，各项指标逐渐恢复。其中在半月组HSPN患儿中，D-dimer、FDP和CRP恢复，与对照组比较，差异无统计学意义（P均＞0．05）；在2月组患儿中PLT恢复，与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0．05）；在6月组患儿中ATⅢ-％恢复，与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0．05）。见表2。

2．4发作期HSP和HSPN患儿各检测指标比较

HSPN患儿发作期，ATⅢ-％与PLT水平高于HSP患儿，差异有统计学意义（P均＜0．01）；D-dimer、FDP和CRP水平与HSP患儿比较差异无统计学意义（P均＞0．05）。见表3。2．5HSP和HSPN患儿各项检测指标的相关性HSP患儿的CRP与D-dimer呈正相关（r＝0．451，P＜0．01）；HSPN患儿的CRP与D-dimer、FDP呈正相关（r＝0．525、0．367，P均＜0．01）；HSPN患儿ATⅢ-％与PLT、24U-TP之间呈正相关（r＝0．407、0．497，P均＜0．01）。

3讨论

HSP是儿童时期最常见的血管炎疾病，大量研究认为免疫机制是引起血管炎的关键，抗凝和纤溶障碍是导致肾脏病变进展原因。近年来，内皮细胞受损的标志物凝血酶调节蛋白（TM）及内皮素－1（ET-1）[4，5]、血小板活化标志物P－选择素[6]、血浆血管性假血友病因子（vWF）[7]及血小板数量及活性升高[8]、凝血因子相关的分子标志物凝血酶原激活片段1＋2（F1＋2）[9]、抗凝及纤溶系统相关的分子标志物凝血酶－抗凝血酶Ⅲ复合物（TAT）[9]、活化蛋白C（APC）[10]、D-dimer[7]、纤溶酶原激活物（PA）及纤溶酶原激活因子抑制因子－1（PAI-1）[11]均有研究，提示发作期HSP患儿处于高凝状态，恢复期大多降至正常[10，12，13]。HSPN患儿较HSP患儿上述大多指标水平增高，提示凝血和纤溶因子异常表达导致的高凝状态参与肾小球肾炎的发生。但上述指标的动态变化及其与肾脏进展的关系研究甚少，故动态监测上述指标的变化及其与肾脏损伤指标的关系，对于监测病情变化、指导抗凝药物的应用、估计预后都有重要的意义。

本研究结果显示，HSP及HSPN患儿发作期D-dimer、FDP及CRP水平较正常对照组明显升高，提示血栓形成和溶解活跃进行、炎症递质反应性增生。半月及半月后的组别D-dimer、FDP及CRP水平渐降至正常水平，说明血栓形成和溶解及炎症反应自然得到缓解。HSP及HSPN患儿发作期ATⅢ-％与PLT水平较正常对照组明显升高，提示抗凝系统处于高反应状态、血小板反应性增生。且HSPN患儿ATⅢ-％与PLT水平较HSP患儿增高，提示抗凝系统的高反应及血小板反应性增生与肾脏损害有关。半月及半月后的组别ATⅢ-％与PLT水平呈递减趋势，HSP患儿ATⅢ-％2月内渐降至正常水平，HSPN患儿ATⅢ-％6月内渐降至正常水平，HSP及HSPN患儿PLT2月内渐降至正常水平，24U-TP呈渐降的趋势，且HSPN患儿ATⅢ-％与PLT、24U-TP之间呈正相关，提示ATⅢ-％及PLT大概需要半年的时间可降至正常，大多数HSPN患儿预后良好，ATⅢ-％及PLT与肾实质的损伤有一定的相关性。其中1例HSPN患儿ATⅢ-％及PLT在病程中无下降趋势，病程2个月出现肾功能不全，病程3个月因反复高血压抽搐并发脑出血治疗无效死亡，此个案符合ATⅢ-％及PLT与肾实质的损伤有一定相关性的观点。ATⅢ由肝脏血管内皮细胞和巨核细胞合成，营养不良、肝功能低下及脓毒症时ATⅢ均可下降。本研究中1例HSP患儿及1例HSPN患儿因腹痛起病，行剖腹探查并禁食1周，ATⅢ-％及白蛋白、前白蛋白降低，来我院进流食并加强营养后白蛋白升高，ATⅢ-％及前白蛋白升高并超过正常水平。本研究中1例暴发性HSP患儿，病初ATⅢ-％及白蛋白、前白蛋白降低，血常规、CRP、PCT提示脓毒血症，血培养见金黄色葡萄球菌生长，予抗感染治疗并行外科清创后ATⅢ-％及前白蛋白升高并超过正常水平，这一点与国内学者研究相一致[14]。ATⅢ是血浆中抑制凝血的关键物质，参与保持体内抗凝血功能和纤溶系统与凝血系统的动态平衡。本研究所检测的HSPN患儿ATⅢ-％较正常对照组及HSP患儿升高，而常规检测的凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）及凝血酶时间（TT）无明显变化。多数研究证实HSP及HSPN患儿处于高凝状态，而本研究提示患儿的抗凝系统同样处于高反应状态，推测凝血系统高反应状态较抗凝系统更剧烈，随着病程的延长，凝血系统高反应状态渐趋于正常，抗凝系统随之趋于正常。

综上所述，HSP及HSPN患儿发作期抗凝纤溶系统处于高活动状态，HSPN患儿更明显，随着临床症状的消失，其高活动状态逐渐恢复；ATⅢ的高活动状态可能与HSPN的进展有一定关系。但本次观察指标有限，且常规凝血系统相关标志物反应性不够灵敏，研究较多的F1＋2在恢复期降至正常水平，那么寻找一个灵敏的凝血指标并测定ATⅢ的绝对值进行动态观察，与ATⅢ-％相对比，对了解肾损伤的进展机制可能有一定的价值。