儿童PID免疫学改变范文

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原发性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiencydisorders，pid）是一组少见而重要的免疫系统症候群，其病因复杂，无论是免疫活性细胞（如T细胞、B细胞、吞噬细胞等）还是免疫应答分子（如细胞因子、免疫球蛋白、补体等）缺陷均可造成免疫功能失衡，使机体抗感染免疫功能低下，甚至并发自身免疫性疾病和肿瘤，故在临床上对严重感染患儿的免疫功能检测尤为重要。本研究对76例PID患儿的免疫指标进行检测分析，旨在加强临床儿科医师对该类疾病的认识，提高临床诊治水平。

1对象与方法

1．1对象

收集上海交通大学医学院附属新华医院门诊和病房收治的PID患儿76例，其中普通变异性免疫缺陷病（CVID）20例，细胞免疫缺陷病10例，联合免疫缺陷病11例，低丙种免疫球蛋白血症25例，中性粒细胞减少症3例，选择性IgA缺乏症（IgAD）3例，DiGeorge综合征（DGS）2例，共济失调毛细血管扩张症（AT）2例。诊断和分类标准参照2009年免疫学会国际联合会（InternationalUnionofImmunologicalSocieties，IUIS）PID分类委员会公布的方案[1]。

1．2方法

回顾性分析PID患儿相关免疫功能的实验室检测结果。检测指标包括血清免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）、T细胞亚群（CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋）、CD19＋细胞，部分CVID患儿检测IgG亚类（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）、NK细胞（CD16＋／CD56＋）百分比及T细胞功能亚群及活化指标（CD4＋CD45RA＋、CD4＋CD45RO＋、CD8＋CD45RA＋、CD8＋CD45RO＋、CD4＋HLA-DR＋）。

1．3统计学分析

采用SPSS14．0软件进行统计学分析，数据以均数±标准差（x±s）表示。两组间比较用秩和检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2结果

2．1PID患儿体液免疫功能变化

本组患儿中，CVID及联合免疫缺陷病患儿的IgG均较正常值明显降低，尤以CVID降低更为明显，且伴IgA及CD19＋细胞明显降低，而联合免疫缺陷病患儿的CD19＋细胞均值则增高达45．80％。IgA降低除见于CVID外，主要见于IgAD及AT，尤其是IgAD的IgA水平显著低于正常，仅为0．05g／L；中性粒细胞减少症患儿的免疫球蛋白不低反而均升高。低丙种球蛋白血症患儿的IgG、IgA及CD19＋细胞均降低。见表1。本组7例CVID患儿的IgG亚类的检测结果显示，IgG1、IgG3均较同年龄正常值降低，有5例IgG2降低，IgG4均正常。见表2。

2．2PID患儿T淋巴细胞亚群变化

本组患儿中，细胞免疫缺陷病、联合免疫缺陷病及DGS患儿的CD3＋、CD4＋及CD8＋T细胞降低；中性粒细胞减少症患儿的CD4＋T细胞及CD4＋／CD8＋比例有所降低；AT患儿的CD4＋／CD8＋比例也降低。见表3。

2．3CVID患儿NK细胞和T淋巴细胞功能亚群及活化的变化

对8例CVID患儿进行NK细胞及T淋巴细胞功能亚群及活化的检测，其中5例患儿CD4＋／CD8＋比例倒置（CD4＋／CD8＋＜0．9）。与对照组相比，CVID患儿CD4＋HLA-DR＋和CD8＋CD45RO＋T细胞比例明显升高，CD4＋CD45RA＋T细胞比例明显降低，差异均具有统计学意义（P均＜0．01）。CD4＋CD45RO＋、CD8＋CD45RA＋和CD16＋CD56＋与对照组之间的差异均无统计学意义（P均＞0．05）。见表4。

3讨论

PID患儿大多存在B细胞功能障碍。本组患儿中，体液免疫功能主要检测了免疫球蛋白水平和CD19＋B细胞，两项检查均反映了B细胞的功能状态。CD19是一种相对分子质量为95000的糖蛋白，表达于所有B细胞表面。作为B细胞表面辅助因子之一，CD19与其相应配体分子结合后，提供协同刺激信号以使B细胞活化，并调节其功能。

PID患儿抗体缺陷可能是B细胞本身发育障碍，如抗体缺乏性免疫缺陷病往往出现抗体和（或）CD19＋B细胞减少甚至缺如；也可能与正常B细胞不能接受有缺陷的T辅助细胞的协同信号刺激有关。PID中CVID发病率较高，本院以往统计的近30年的PID发病数为93例，其中CVID22例，占23．7％[2]。本组中CVID及联合免疫缺陷病患儿IgG均较正常值降低，尤以CVID降低更为明显，且伴有IgA及CD19＋B细胞明显下降。低丙种球蛋白血症患儿IgG、IgA均降低，而B细胞极少甚至缺如，其CD19＋B细胞明显降低（＜2％）。中性粒细胞减少症患儿的Ig不低反而升高。提示CVID、联合免疫缺陷病、低丙种球蛋白血症不同程度的存在B细胞发育和活化障碍，这导致B细胞功能缺陷，从而使抗体产生障碍。3例IgAD及2例AT患儿IgA降低，尤其是IgAD患儿的IgA明显低于正常，仅为0．05g／L，与文献报道一致[3，4]。IgG根据其重链结构不同分为IgG1、IgG2、IgG3和IgG44种亚型，其中IgG1占总IgG的70％。在CVID患儿，由于B细胞功能受损，其重链形成产生差异。本组20例CVID患儿中7例进行了IgG亚型检测，结果7例IgG1和IgG3均较正常降低，5例IgG2降低。以往研究表明，IgG1和IgG3不仅有抗蛋白抗体的作用，还有抗人类多种脂多糖抗原的作用，两者在诱导补体介导的杀伤或对吞噬细胞介导的清除荚膜菌的作用较强。本组7例IgG1低下的患儿，临床上均有反复感染症状，与上述推论相符。IgG2和IgG4主要是抗细菌脂多糖的抗体，两者缺乏的患者对有荚膜的细菌易感，血清IgG2浓度在临床上常作为对感染易感性的标志。因此CVID患者血清IgG亚类缺陷与感染有关，其易感性与IgG亚类的综合变化有关，临床上对IgG亚类的检测有助于判断其临床易感性[5]。T细胞亚群中CD3代表总T细胞，为成熟T细胞膜上T细胞抗原识别受体（TCR）复合物的一个重要组成部分。CD3阳性细胞又可分为CD4＋和CD8＋细胞。CD4＋细胞为辅助／诱导性T细胞，CD8＋细胞主要为细胞毒性T细胞。一般而言，CD3＋、CD4＋细胞及CD4＋／CD8＋比例降低提示细胞免疫功能受损。本组病例中，细胞免疫缺陷病、联合免疫缺陷病及DGS患儿的CD3＋、CD4＋细胞均降低。DGS是由于胸腺发育不全导致的T细胞系列缺乏所致，根据其细胞免疫缺陷的严重程度不同，可分为不完全性和完全性2种。本组2例DGS的CD3＋、CD4＋和CD8＋T细胞均值均有所降低，提示其可能属于不完全性DGS。CVID虽被归于体液免疫缺陷范畴，但近年来发现部分患儿同时存在T细胞调节功能失常。本组CVID患儿的CD4＋T细胞有所降低，而CD8＋T细胞有所增加，导致CD4＋／CD8＋比例降低，提示其发病机制可能与T细胞对B细胞的辅助功能不足而抑制功能加强有关。联合免疫缺陷病（CID）是PID种最严重的一种，其在细胞介导的免疫反应和抗体产生方面均有严重的缺陷，导致患儿易产生各种严重的及条件致病微生物的感染。本组CID患儿CD3＋、CD4＋和CD8＋T细胞均降低，尤以CD3＋、CD4＋更为明显。

CD45RA和CD45RO是CD45（白细胞共同抗原）的两种异型，均属I型跨膜蛋白，广泛存在于白细胞表面，其胞浆均具有酪氨酸磷酸酶活性，在淋巴细胞的发育成熟、功能调节及信号转导中具有重要意义。CD45RA＋T细胞被称为初始T淋巴细胞，即未致敏T细胞；而CD45RO＋T细胞被称为记忆T细胞，具有辅助诱导作用[6，7]。本组8例CVID患儿中，CD8＋CD45RO＋T细胞比例明显升高，CD4＋CD45RA＋T细胞比例明显降低。文献报道，CVID患者可出现CD45R异型分布的异常，Richards等[8]分析了8例CVID患者CD4＋和CD8＋T细胞中CD45RA和CD45RO的变化，发现7例患儿存在CD45RA和CD45RO表达的异常，其中4例患者CD45RO的表达是增加的，与本研究结果基本一致。我们推测，CD8＋CD45RO＋T细胞比例升高，在接受外界抗原刺激时，可迅速启动CTL细胞的杀伤功能，体内的免疫格局向细胞免疫偏移；同时CD4＋CD45RA＋T细胞比例的降低，使得辅助B细胞产生抗体的Th2细胞减少，导致体液免疫受损。HLA-DR是MHC-II类分子，是活化T淋巴细胞的表面标志。本研究发现，CVID患儿CD3＋T淋巴细胞表面HLA-DR的表达高于正常对照组，这与国外很多报道相一致[9－11]，提示CVID患者体内T淋巴细胞过度活化。研究发现，HLA-DR增高组CVID患者患肝脾肿大、自身免疫性疾病以及淋巴组织增生性疾病等并发症的概率要远远高于HLA-DR不增高组[9]，说明过度活化的T细胞是导致上述并发症的重要因素之一。这对于临床上预测CVID患者是否会出现并发症及其预后有重要意义。