成人急性淋巴细胞白血病治疗论文范文

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1PH阳性ALL的治疗

费城染色体(Philadelphiachromosome，Ph)是9号染色体的ABL基因相互异位到22号染色体的BCR基因形成的异常染色体，编码具有酪氨酸激酶活性的蛋白。Ph阳性ALL与Ph阴性ALL比较具有其独特的临床特点、预后和免疫表型特征:(1)发病年龄较大;(2)贫血少见;(3)外周血中白细胞和原始细胞较高，但骨髓中无明显差异;(4)FAB分型L2型较多;(5)免疫学分型多为B细胞来源，同时髓系抗原的表达明显增加［6］;(6)普通急性淋巴细胞白血病抗原(commonacutelymphoblasticleukemiaantigen，CALLA，即CD10)和CD34的表达率高;(7)预后差，Ph阴性ALL长期生存率35%～40%，相较之下Ph阳性ALL的5年生存率＜10%。因此其治疗也具有特殊性。

1．1诱导治疗一旦证实为Ph/BCR-ABL阳性ALL则进入Ph阳性ALL治疗序列。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors，TKIs)伊马替尼(imatinib)与各种化疗方案联合治疗Ph阳性ALL已经取得显著的疗效。通过TKI联合诱导化疗，患者CR率升至90%，分子缓解率从过去的＜5%升至现在的＞50%，并且能够在第1次完全缓解期(CR1)接受异基因造血干细胞移植(allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo-HSCT)的患者比例明显提高。此外，TKI联合化疗并没有增加治疗的不良反应，并且对之后的造血干细胞移植(HSCT)也没有产生不良影响［2］。伊马替尼常用药剂量为400～600mg/d，应持续应用［4］，若粒细胞缺乏持续时间＞1周，出现感染、发热等并发症，可以暂停伊马替尼。诱导化疗结束后复查骨髓象、染色体、BCR-ABL融合基因以判断疗效。伊马替尼的应用是ALL治疗史上革命性的进展，极大丰富Ph阳性ALL的治疗手段。第二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼和尼洛替尼目前也用于一线治疗。

1．2巩固治疗Ph阳性ALL缓解后治疗参考一般ALL，但不再使用L-Asp。有条件者伊马替尼应持续应用至维持治疗结束。无条件应用伊马替尼者按一般ALL治疗方案进行，维持治疗改为以干扰素为基础的方案。有供体的患者可以在一定的巩固强化治疗后，尽早行allo-HSCT。无供体、无条件或其他原因不能行allo-HSCT治疗者继续接受巩固强化化疗和伊马替尼的联合治疗。

1．3维持治疗通常伊马替尼单药使用或联合经典的ALL维持治疗至CR后2年，如伊马替尼联合VCR、糖皮质激素。无条件使用伊马替尼者可用干扰素替代，即干扰素300万单位、隔日1次维持治疗，同样可以联合VCR、糖皮质激素维持至CR后2年。最近，有学者在伊马替尼联合α干扰素治疗的慢性髓细胞白血病(chronicmyelocyticleukemia，CML)患者中发现淋巴细胞中存在一种特异性针对BCR-ABL融合基因相关白血病抗原蛋白酶-3(proteinase-3)的细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxicTlymphocyte，CTL)。意大利的一项研究也证实，在长期使用伊马替尼的Ph阳性ALL患者血液和骨髓中均可以检测到特异性针对BCR-ABL融合基因的CTL。因此，无条件接受allo-HSCT的患者，干扰素与伊马替尼的联合有可能改善Ph阳性ALL的自然病程，使部分患者达到长期分子生物学缓解，并可能达到治愈。

2老年ALL患者的治疗

老年患者ALL治疗目前进展有限，尚缺乏大型临床试验对其提出合适的诱导方案。老年患者一般采用减低剂量化疗，但其CR率常低于强化组，生存期亦缩短。而高强度治疗在老年患者中存在诸多风险，受益与否还需进一步评估。老年患者预后差主要原因一方面是该组患者中Ph染色体阳性发生率高，B-ALL患者中接近50%，常伴多种不良预后因素，其CR率常＜60%，且持续时间短。另一方面是患者不能耐受长期化疗。最好的治疗方法是使用与年轻患者相似的治疗方案，但缩短皮质激素的应用时间，并加强支持治疗，如应用生长因子缩短中性粒细胞减少期等。该类患者Ph染色体阳性率高的特点为伊马替尼的应用提供治疗机会，伊马替尼单药或联合低强度化疗药物在老年Ph阳性ALL患者中已作为一线诱导化疗方案。对全身状况较差的患者，可考虑单纯使用伊马替尼［9］。Wassmann等发现，化疗同步使用伊马替尼CR率和BCR-ABL融合基因(breakpointclusterregion-Abelsonleu-kemiavirus，BCR-ABL)的PCR阴性率分别为95%和52%。在诱导及巩固期给予伊马替尼治疗均证实可明显提高老年Ph阳性ALL患者疗效，提示伊马替尼在诱导期和缓解后均应常规使用。

3复发ALL的治疗尽管ALL患者经初次诱导

缓解能达到很高的CR率，但多数患者仍会复发。复发后经挽救治疗达第2次完全缓解(CR2)后仍会很快复发，中位生存期短，总体生存期低。法国LALA-94研究中，复发患者的中位生存期为5．2月，5年无瘤生存率仅12%［11］。MRC/ECOG研究中的609例复发患者，复发后5年总生存率仅7%，无论患者是异基因移植复发，还是自体移植或化疗后复发，结果均相似［12］。导致这种不良结果的原因是许多复发患者在接受进一步治疗前已经死亡，而部分患者在接受再诱导治疗时不能获得第2次CR。对于部分ALL患者在移植前无法获得CR，目前有研究通过改变常规预处理方案的剂量强度及诱导移植物抗白血病(graftversusleukemia，GVL)效应来提高疗效。复发是急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗失败的根本原因，一旦ALL复发，allo-HSCT是唯一治疗方法。

4中枢神经系统白血病的预防与治疗

中枢神经系统白血病(centralnervoussystemleukemia，CNSL)是指白血病细胞浸润脑膜、脑实质、脊髓等神经系统并产生临床症状和体征。CNSL可以发生在白血病的各个时期，多数在缓解期发生，少数在初期或首诊时发生，起病时约5%～10%的患者有中枢神经系统受累。ALL患者一旦出现中枢神经系统白血病则预后极差，不久将会出现骨髓复发。因此中枢神经系统白血病的预防性治疗是防止中枢神经系统受累或复发的基础和关键。预防性治疗的方法包括以能透过血脑屏障的化疗药为基础的大剂量化疗，鞘内注射化疗药和放疗药等。大剂量或中等剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷等都可以在脑脊液中获得较高浓度，常用于中枢神经系统白血病的预防。鞘内注射的化疗药物主要为甲氨蝶呤或联合阿糖胞苷与氢化可的松或地塞米松(即三联鞘注)。目前多主张在诱导化疗的第1天即行腰穿和预防性鞘内注射，及时评价脑脊液状态。头颅或脑脊髓放疗预防中枢神经系统白血病虽然疗效肯定，但放疗有较重的晚期不良反应如精神神经障碍、继发第二肿瘤，故现代ALL治疗已不再过分强调放疗的作用。

5靶向治疗及新药

CD20抗原在前B细胞ALL中表达率为40%～50%，而成熟B细胞ALL的表达率可高达90%。使用利妥昔单抗可显著提高CD20表达患者的无瘤生存和总生存率。伊马替尼是一种选择性的酪氨酸激酶抑制剂，靶向结合于三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate，AIP)的蛋白结合位点，与ABL激酶结构域结合，阻断BCR-ABL蛋白激酶活性，抑制BCR-ABL白血病细胞的增殖。近来由于伊马替尼耐药性的产生，促使新的酪氨酸激酶抑制剂的开发和应用。达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)和伯舒替尼(bosu-tinib)是目前多数学者认为的第二代ABL激酶抑制剂，对Scr家族和BCR-ABL激酶具有双重抑制。在Ph阳性ALL治疗中更具优势。鉴于第二代酪氨酸激酶抑制剂均对T3151突变无效［17］，现已开始对第三代酪氨酸激酶抑制剂［如AP24534、VX-680(MK-0457)、PHA-739358、PPY-A、XL-228、SGX-70393、FTY720和TG101113］的研究。其他新药包括核糖核苷酸还原酶抑制剂(如2''''-氯脱氧腺苷)、蛋白酶抑制剂(如硼替佐米)、脂质体药物(如脂质体长春新碱、脂质体柔红霉素)、嘌呤类似物(氯法齐明、奈拉滨)、新型嘌呤核苷酸磷酸化酶抑制剂(氟达拉滨)。

6造血干细胞移植(HSCT)

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是目前治愈ALL的唯一方法。一般认为，成人ALL行HSCT选择在CR1期或CR2期进行，可明显提高总生存率和长期DFS。高危患者如有合适供体建议行allo-HSCT治疗，无合适供体的高危患者、标危患者可以考虑在充分的巩固强化治疗的基础上进行自体造血干细胞移植(autologousHSCT，auto-HSCT)。auto-HSCT后的患者应继续给予维持治疗，免疫治疗和(或)短期小剂量维持化疗可进一步清除移植后MRD，提高allo-HSCT的总体疗效。无上述移植条件的患者以及持续低危的患者可采用继续巩固强化治疗。对于高危复发风险的患者，如Ph阳性ALL，目前认为先给予伊马替尼为基础的化疗，在CR1期行匹配的亲缘或无关供者的allo-HSCT是治疗Ph阳性ALL的标准方案，并且是治愈成人Ph阳性ALL的主要方法。

近年来成人ALL的治疗取得很大的进展，相信随着人们对ALL发生和发展的分子生物学机制认识的深入、针对发病机制中的关键环节和重要环节的靶向性治疗药物的应用、新的化疗药物及剂型的出现、化疗方案和造血干细胞移植技术的改进等，成人ALL的预后也有望发生较大转变。另外从中药中开发针对抑制白血病干细胞增殖、诱导凋亡的特异性靶点的高效、低毒的天然新药，也已成为白血病治疗的研究热点和前沿。尤其是中医的辨证分型强调个体化治疗方案将提高ALL的治疗疗效、降低化疗风险并延缓耐药等，中、西医各取所长结合治疗将成为今后临床发展的方向。

作者：呼艳瑛葛繁梅单位：延安大学附属医院血液科