CML白血病诊断成效研讨范文

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作者：颜新宇娄世锋单位：重庆医科大学附属第一医院血液内科重庆医科大学附属第二医院血液内科

随访5年的调查结果显示伊马替尼治疗后累积完全细胞遗传学缓解（completecytogeneticremission，CCR）率为87％，预计5年生存率为89％，无进展生存率为93％。高达98％的慢性期患者获得血液学缓解（hematologicalremission，HR），86％的患者获得细胞遗传学缓解（cytogeneticremission，CR），持续治疗1、2、3和4年后分别只有3．4％、7．5％、4．8％和1．5％的患者会出现病情恶化。然而伊马替尼治疗加速期和急变期cml的有效率明显降低，其HR／CR分别为53％／26％与29％／15％，通常在1年内复发。

尽管伊马替尼被认为是目前治疗CML最有效的药物，但研究发现，不同时期CML患者长期服用后有一部分人会产生耐药性，根据耐药发生时间可分为原发性耐药（对最初的治疗毫无反应）和继发性耐药（在获得客观反应后出现疗效降低）。伊马替尼耐药可定义为治疗3个月未达到完全血液学缓解（completehematologicalremission，CHR）；治疗6个月未达到CR；治疗12个月未达到主要细胞遗传学缓解（majorcytoge－neticremission，MCR）。耐药性产生的相关原因包括：BCR／ABL融合基因扩增；信使核糖核酸（mRNA）和蛋白水平过表达；BCR／ABL发生点突变导致酪氨酸激酶再活化；多重耐药基因表达上调；存在其他的染色体异常或异常获得性细胞遗传学畸变；BCR／ABL区附近造血干细胞转化与基因组不稳定等。而其主要原因是BCR／ABL酪氨酸激酶区ABL的点突变和甾体类受体共激活因子（steroidreceptorcoactivator，SRC）家族激酶的过表达。基于对伊马替尼合成物ABL区分子结构的认识，新型ABL酪氨酸激酶抑制剂相继问世。

尼洛替尼的作用机制

尼洛替尼（Nilotinib，商品名Tasigna）是一种新型高亲和力的以氨基嘧啶为基础的ATP竞争性抑制剂，与伊马替尼一样，尼洛替尼也是与非活化形态的ABL酪氨酸激酶结合，使P－环折叠覆盖ATP结合位点，阻断了底物的结合，不能完成ATP磷酸化，进而抑制酶的催化活性，形成BCR／ABL蛋白的无活性构象。尼洛替尼对表达野生型BCR／ABL蛋白的细胞增殖抑制能力至少比伊马替尼强20倍，而对伊马替尼敏感的KBM5和KBM7细胞株，尼洛替尼比伊马替尼分别强43倍和60倍。在体外，尼洛替尼溶解表达BCR／ABL的细胞的有效性是伊马替尼的30倍。尼洛替尼对33种伊马替尼耐药的BCR／ABL突变细胞株中的32种保持活性，但对T315I突变无效。

尼洛替尼的临床疗效

2007年10月美国FDA批准尼洛替尼用于治疗伊马替尼耐药和不能耐受伊马替尼的Ph＋CML慢性期和加速期患者。2010年6月FDA批准将其用于初诊的Ph＋CML慢性期患者。

1伊马替尼耐药及不耐受伊马替尼的Ph＋CML

CAMN107AIL01和ENACT这2个Ⅱ期临床试验对88名患者（慢性期58名，加速期11名，急变期19名）进行了研究，他们对尼洛替尼的最佳反应是：CHR率为27％，MCR率为12％，CCR率为14％，主要分子学缓解（majormolecularremis－sion，MMR）率为19％。采用伊马替尼治疗的患者至少达到CHR则可能对尼洛替尼的治疗有反应；如果伊马替尼治疗未能达到CHR，则预测病情恶化或对尼洛替尼没反应（P＝0．0021），其总生存率和1年无进展生存率分别为83％和48％，对于慢性期患者的总生存率和1年无进展生存率分别为93％和66％，对于进展期患者的总生存率和1年无进展生存率分别为64％和19％。

1．1CML慢性期在Kantarjian等的Ⅰ期临床试验中，纳入研究的119名伊马替尼耐药Ph＋CML或急性淋巴细胞性白血病（acutelymphocyticleukemia，ALL）患者，口服尼洛替尼50～1200mg，1次／d，或400～600mg，3次／d。17名CML慢性期患者，治疗1．4～9．3个月，中位4．9个月，CHR率为92％，93％的患者达到CR，25％达到CCR。在Kantarjian等［13］的Ⅱ期试验中，280名伊马替尼耐药及不耐受患者接受口服尼洛替尼治疗，400mg，2次／d。随访6个月后，MCR率和CCR率分别为48％和31％，12个月生存率为95％。一个对321名患者超过19个月的随访调查提示尼洛替尼可以产生快速而持续的CHR和MCR。分别有94％和59％的患者达到CHR和MCR，78％的患者保持了24个月的MCR。日本一项Ⅰ／Ⅱ期剂量相关性试验对34名患者进行了研究，该试验旨在评估尼洛替尼治疗伊马替尼耐药或不耐受伊马替尼的Ph＋CML或治疗复发／难治性Ph＋ALL的疗效、安全性及其药代动力学特征，治疗13～615d，中位293d，6名未获得CHR的慢性期患者迅速达到CHR，94％的CML慢性期患者获得了MCR，其CCR率为69％，MMR率为56％。相同的反应在CML进展期也可以观察到。

1．2CML加速期leCoutre等进行的Ⅱ期临床试验评价了尼洛替尼治疗对伊马替尼耐药和不耐受伊马替尼的CML加速期患者的有效性。最初，119名患者接受中位期为202d的治疗，HR率和MCR率分别为47％和29％，12个月的总体生存率是79％。长期随访137名患者的结果确认尼洛替尼可以诱导快速和持续的治疗反应，CML加速期的患者（对伊马替尼的最初治疗没有反应）有显著有利的风险－效益比，HR率、CHR率、MCR率和CCR率分别为56％、31％、32％和20％，HR的中位期为1个月。24个月后，分别有54％和70％的患者仍然维持着HR和MCR，估计总体生存24个月的可能性为67％。只有9％的患者由于不良反应而停药。Kantarjian等报道的46名加速期患者中，33名获得HR，22名获得CR，其中9名获得MCR。

1．3CML急变期尼洛替尼也被证实对CML急变期的患者有效。Kantarjian等的Ⅰ期试验的33名CML急变期患者中，获得HR、CR、MCR分别为13、9、6人。1项Ⅱ期临床试验报道了对于136名CML急变期的患者使用尼洛替尼治疗的安全性和有效性的数据，结果表明其HR率、MCR率及CCR率分别为21％、40％及29％。在12个月中，患者总体生存率为42％。然而，超过一半的患者由于病情恶化而停药。

2初次治疗的CML

Martinelli等的Ⅱ期临床试验旨在将尼洛替尼作为一线药物治疗以前没有接受过治疗的慢性期患者，并对尼洛替尼的有效性进行评价，该试验包括73名患者，随访210d。意向治疗分析表示，3个月和6个月的CHR率分别为100％和98％，CCR率分别为78％和96％。尼洛替尼的细胞遗传学反应和分子反应明显快于伊马替尼。只有1个T315I突变的患者在6个月时进展到加速期。

尼洛替尼的耐受性

最常见的与应用尼洛替尼相关的3或4级不良事件主要是血液学改变，leCoutre等进行的Ⅱ期临床试验中，常见的3级及以上的血液学不良事件是血小板减少（占35％）和中性粒细胞减少（占21％），3级及以上的胆红素和脂酶升高发生率分别为18％和9％，这些不良事件导致1例患者停药。非血液学不良事件报告的严重程度为轻度或中度。Koren－Michowitz等［11］的研究中出现的血液学不良事件包括血小板减少症（占27％，其中3～4级占13％）和白细胞减少（占18％，其中3～4级占10％）。Kantarjian等报道的Ⅰ、Ⅱ期临床试验中，3～4级中性粒细胞减少和血小板减少所占百分比分别为50％和28％，持续的中位时间分别为15d和22d，在一定情况下需要输注造血生长因子和血小板进行支持治疗的患者所占百分比分别为5％和10％。血清生化指标异常多为轻度或中度。3～4级丙氨酸转氨酶（alanineaminotransferase，ALT）和天冬氨酸转氨酶（aspar－tateaminotransferase，AST）升高的发生率分别为1％和4％。3～4级胆红素和脂酶升高的发生率分别为9％和14％。这些异常具有自限性，胰腺炎的发生率为1％。

与尼洛替尼相关的非血液学不良事件包括：皮疹（28％）、恶心和瘙痒（24％）及头痛与疲劳（19％）。临床上报道的不良事件还包括：胸腔积液、心包积液、肺水肿、左心室功能不全。服用尼洛替尼8d以内的QTcF间期（即采用Fridericia公式校正QT间期的测量值）稳定，平均改变5ms。对一系列异常心电图序列进行分析，测量完全QTcF间期超过500ms的发生率为1％。共有4名患者在研究过程中或停药28d内死亡，其中，1例死于心肌梗死，1例死于冠状动脉疾病，2例死于败血症。因此，心脏病未得到控制及既往曾出现或以后可能出现QTc延长的患者应慎用，异常低钾或低镁的患者、先天性长QT综合征患者以及接受抗心律失常药或其他可能导致QT延长药物治疗的患者也应慎用。在服用尼洛替尼前必须纠正患者的低钾或低镁血症，治疗过程中密切监测其对QTc间期的影响，推荐在初始治疗前做基线超声心动图检查。尼洛替尼应于进餐至少2h后服用，服药1h内不得进食。

结论

伊马替尼的临床应用使CML的治疗有了突破进展，但治疗5年后仅有65％的慢性期患者保持CCR。尼洛替尼被认为是许多伊马替尼耐药患者二线治疗的有效药物。尼洛替尼治疗各期CML时，安全、有效，然而，仍有部分伊马替尼耐药患者在使用尼洛替尼治疗后未达到CR，并难以维持多数进展期患者的缓解。因此，对尼洛替尼治疗无效和CML进展期患者的治疗方面应该考虑造血干细胞移植。同时，尼洛替尼对T315I突变无效，如尼洛替尼与其他药物联合使用可能会克服其耐药现象。综上所述，尼洛替尼对各期CML均有显著疗效，它有可能取代伊马替尼成为治疗CML的一线药物。