白血病与胰腺神经内分泌肿瘤分析范文
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慢性粒细胞白血病（chronicmyeloidleuke－mia，CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖异常形成的恶性肿瘤。随着酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）打破传统治疗方式成为CML慢性期的一线疗法，CML患者的生存期接近于正常寿命。胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrineneoplasms，pNENs）是一种临床上罕见的、高异质性的胰腺疾病，同时合并CML更为罕见。现报告1例尼洛替尼成功治疗CML合并pNENs的患者，并复习相关文献。
1病例资料
患者，女，42岁，2017年3月16日体检查腹部超声发现胰体尾低回声，进一步查腹部CT示胰腺颈部占位（类椭圆形低密度影，大小约3．2cm×2．0cm），脾大（8．67cm×12．17cm×15．92cm）（图1）。胰腺颈部占位经超声内镜引导下行细针穿刺术，穿刺物免疫组织化学示α－AT（＋），Vim－entin（－），PR（－），CD10（灶＋），CD56（灶＋），Catenin－β（膜＋），CyclinD1（＋），CD99（－），Syn（散＋），CgA（＋／－），Ki－67（5％～10％），CK－pan（＋），CKL（＋），CD34（血管＋）。结合HE切片（图2），为上皮源性肿瘤，免疫表型倾向低级别神经内分泌肿瘤。拟行手术切除，术前筛查时查血常规：白细胞74．8×109／L，血红蛋白110g／L，血小板585×109／L，手术延期，完善骨髓病理、骨髓细胞学示CML（慢性期），分子示BCR－ABLP210：181．6％，FISH示BCR／ABL：1R1G1F（290／300），染色体：46，XX，t（9；22）（q34；q11）［20］。Sokal、Hasford积分示低危。2017年4月8日起给予尼洛替尼400mgbid，半个月后因呕吐、腹胀，减量为早400mg、晚200mg，症状缓解，2018年5月调整为300mgbid。服药后3个月复查血常规：白细胞8．04×109／L，血红蛋白138g／L，血小板133×109／L；骨髓细胞学CML（慢性期）；染色体：46，XX［20］；BCR－ABLIS：0．027％。6个月复查BCR－ABLIS：0．0050％；9个月至今未检测到BCR－ABL。同时定期复查腹部CT，服药后3个月胰腺颈部占位直径约10mm（图3），6个月直径约6mm，9个月直径约5mm，18个月胰腺颈部片状稍低密度影，较前片缩小（图4）。
2讨论及文献复习
pNENs来源于神经内分泌细胞，基于临床症状分为功能性和非功能性两大类。功能性因分泌各类激素，如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、生长抑素、血管活性肠肽、生长激素释放因子、促肾上腺皮质激素等，临床表现各异，易于早期发现；而非功能性临床症状多与局部压迫和肿瘤转移相关，如梗阻性黄疸、肝转移、疼痛等［1］。根据2017年WHO分级标准，pNENs分为高分化和低分化，其中高分化pNENs基于Ki－67和有丝分裂计数分为G1、G2、G3，低分化被直接定义为G3，即神经内分泌癌，包括小细胞和大细胞神经内分泌癌（表1）［2］。目前手术切除是pNENs的首选有效的治疗方式，因为从生物学特性角度来看，除胰岛素瘤主要为良性，大部分pNENs进展缓慢，但最终表现为恶性［1］。对于局部较小病灶且非功能性的治疗仍有争议。ENETs指南建议功能性pNENs若不存在不可切除或转移时，进行手术切除治疗，部分非功能性pNENs病灶≤2cm时，可随访观察［3］。而2017年中国神经内分泌肿瘤研究小组（CSNET）发表了一份共识声明，除了部分非功能性pNENs＜1cm、偶发或不能耐受手术的患者，其他非功能性pNENs＜2cm的患者都应该接受手术治疗，仍可能具有恶性侵袭性［4］。2018年NCCN指南考虑可对＜1cm低级别非功能性pNENs进行观察［5］。随着较小病灶的pNENs诊断率升高，发现只有6％病灶＜2cm的pNENs会发生转移，可尝试保守治疗［6－7］。图12017年3月20日治疗前腹部CT示胰腺颈部占位；该患者因体检行影像学检查时偶然发现胰腺病灶，属于非功能性pNENs，分级为G2，CT提示病灶长径3．2cm，具有手术指征。因术前发现患有CML，予以尼洛替尼治疗，治疗后定期复查腹部CT，服药3个月后病灶即≤1cm，依据实体瘤评价标准（RECIST）评估为部分缓解，遂定期复查腹部CT或MR，尝试保守治疗，病灶逐渐减小且无新发病灶。pNENs目前除了手术治疗以外，还有多种治疗手段。对于低分化的pNENs，手术预后差，易发生复发或转移，可选择放疗、生长抑素类似物、靶向治疗、肽受体放射性同位素治疗（PRRT）、局部消融、介入治疗等。其中靶向治疗包括mTOR抑制剂、抗血管生成药物，抗血管生成药物中就包括TKI。2011年5月20日美国食品药品监督管理局（FDA）即批准舒尼替尼用于治疗无法接受手术的晚期或转移的高分化pNENs［8］。由于pNENs是高度血管化的肿瘤，高表达VEGF、PDGF及其同源受体，因此舒尼替尼作为一种口服小分子TKI，可以阻断多种酪氨酸激酶信号传导，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、KIT、FLT－3，起到抗血管生成和抗肿瘤作用，血管生成在肿瘤发展和转移过程中起到重要作用［9］。舒尼替尼在Ⅲ期临床试验早期就显示出明显疗效，其与安慰剂组的中位无进展生存期分别为10．2个月和5．4个月。上市后在日本、中国等亚洲国家进行的真实世界多中心研究表现出和西方国家相似的疗效［10－11］。该患者服用的尼洛替尼即属于TKI，TKI最初是在CML患者中获得良好疗效。CML是由于9号和22号染色体易位产生费城染色体和BCR－ABL致癌基因而导致的血液系统恶性肿瘤。其BCR－ABL基因合成的BCR－ABL酪氨酸激酶的致病性信号传导通路依赖于酪氨酸激酶活性，于是具有高选择性的TKI伊马替尼被研制，通过阻断ATP与BCR－ABL酪氨酸激酶的结合而抑制其活性。伊马替尼除了能抑制BCR－ABL酪氨酸激酶，还能抑制PDGFR、KIT，对广泛的其他酪氨酸激酶具有最小的抑制作用［12］。自一代TKI伊马替尼成为治疗慢性期CML的一线药物，有1／3经伊马替尼治疗的患者出现药物不耐受和耐药，促进了二代TKI尼洛替尼和达沙替尼的研制。2010年后，二代TKI广泛用于对伊马替尼不耐受、除T315I突变耐药的二线治疗及初发的慢性期CML患者一线治疗，相较于伊马替尼，可以使患者早期、快速达到深度、持久的分子学缓解，并进一步达到安全的停药标准，获得更好的长期生存质量［13］。尼洛替尼保留了伊马替尼对酪氨酸激酶抑制作用的高选择性，限于BCR－ABL、PDGFR、KIT激酶［12］。TKI在CML治疗中获取的成功，推动了TKI在其他肿瘤中的应用。如伊马替尼用于与KIT、PDGFR致癌基因相关的胃肠道间质肿瘤［14］，表皮生长因子受体TKI用于非小细胞肺癌的一线治疗［15］，VEGFR、PDGFR相关的TKI舒尼替尼治疗pNENs等。综上所述，由于尼洛替尼兼顾BCR－ABL、PDGFR酪氨酸激酶抑制作用，使该患者CML获得分子学缓解，同时通过抗血管生成作用起到抗pNENs作用。由于目前无临床试验证明TKI靶向治疗对于治疗低级别高分化无功能性pNETs的长期疗效及安全性，需进行长期影像学、分子学随访，若出现胰腺肿瘤的疾病进展，应及时进行外科手术治疗。另一方面，该患者可能需要终身服用TKI治疗，即使在治疗CML过程中达到停药标准。若存在终生服药的前提下，尼洛替尼虽然比伊马替尼能更早达到深度分子学缓解，但就Sokal低危的患者而言，伊马替尼仍然是首选，无进展生存期相仿且长期不良反应少，花费也较少［16］。当然尼洛替尼在抑制BCR－ABL激酶活性远高于伊马替尼，但尚无研究比较两者在抑制PDGFR激酶时的优劣。由于pNENs本身发病率低，CML合并pNENs则更为罕见，治疗方案的选择仍需要进一步探索。
作者：杨丽葭 李兰竹 洪鸣 钱思轩
