自噬与白血病耐药的研究进程范文
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白血病是一种恶性造血系统肿瘤，大部分患者通过化疗达到完全缓解甚至治愈。目前，白血病患者的无病生存率（DFS）较前显著增加，但是，仍有些患者由于耐药存在而死亡。自噬是一种参与细胞内物质降解的溶酶体途径[1]，在各种应激条件下，自噬维持细胞内环境的稳态，它通过清除缺陷的细胞器、侵入性微生物或蛋白质聚体，维持细胞的完整性，从而在应激环境中促进细胞正常功能[2]。自噬在白血病中扮演双重角色：一方面，自噬的“促死亡”作用能抑制白血病的形成及发展。在白血病细胞的形成过程中，自噬缺乏可能会表现为基因组不稳定性，这些都可能促进白血病发生发展[3]。另一方面，自噬的“保生存”作用促使白血病细胞在应激压力下生存。化疗药物等能诱导白血病细胞产生保护性自噬，使白血病细胞适应恶劣环境而存活[4]。如何进行自噬的调控———减少“保生存”自噬，更多消灭白血病细胞，减少白血病耐药，是我们面对难题。自噬在实体肿瘤的化疗耐药的作用已经有较多的研究[5]。下面总结自噬和不同类型的白血病耐药相关研究。
1自噬与急性髓系白血病耐药
众所周知，抑制自噬促进早期恶性肿瘤发生和发展[6]。在小鼠造血干细胞中缺失ATG7基因会导致髓系发育不良和类似人类急性髓系白血病的表型[7]。但是，临床研究[8]也已经证明白血病细胞在常规化疗后诱导保护性自噬。柔红霉素是一种蒽环类化疗药物，在人白血病K562细胞株中，柔红霉素可以促使微管相关蛋白LC3-I转化LC3-II，也可以激活有丝分裂原活化蛋白酶MEK/ERK信号通路诱导细胞产生保护性自噬[8]。自噬抑制剂如氯喹和自噬相关基因Atg5和Atg7抑制可抑制自噬体的形成，从而提高柔红霉素化疗疗效[8]。在人髓系白血病细胞株REH和HL-60，阿糖胞苷也出现类似的自噬诱导[9]。缺氧、代谢抑制的骨髓微环境增加白血病细胞的化疗耐药性，急性髓系白血病（AML）细胞与间充质基质细胞（MSC）的共培养诱导AML细胞出现自噬并增加对阿糖胞苷和伊达比星的化疗耐药。AML中沉默ATG7的遗传增强了对这些化疗药的敏感性，自噬抑制（特别是ATG7抑制）使AML有更好的治疗效果[10]。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路在肿瘤细胞的存活和生长中起着关键作用，该通路的异常激活在急性髓系白血病的病理生理中同样重要[11-12]。mTOR抑制剂治疗AML细胞诱导的自噬促进白血病细胞存活。双哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物mTORC1/mTORC2抑制剂诱导的自噬保护残留白血病免受这些药物的抑制作用。自噬抑制剂氯喹或通过降低Atg1/ULK1（在酵母命名为Atg1其哺乳动物同源蛋白命名为ULK1），同时阻断自噬导致增强的抗白血病作用[13]。双mTORC1/mTORC2抑制剂和自噬抑制剂联合应用在表达BCR/ABL（9号染色体长臂C-abl原癌基因易位至22号染色体的断裂点的集中区bcr形成）融合基因的白血病细胞中取得较好的作用[14]，并有可能成为治疗白血病一种新方法。高迁移率族蛋白1（HMGB1）是动物和植物细胞中高度保守的核蛋白，受细胞因子、损伤和药物刺激后可从细胞内释放，是一种自噬的新型调节因子[15]。白血病发病和化疗耐药机制与HMGB1的表达息息相关。通过对HMGB1的研究揭示了化疗药诱导白血病细胞保护性自噬进一步证据。在阿糖胞苷和依托泊苷治疗的急性髓系白血病细胞系中，加入HMGB1中和抗体能显著增加白血病细胞死亡[16]。同样，用HMGB1蛋白处理增强了耐药性，这种效应依赖于增加的自噬，因为通过药物抑制自噬可以逆转耐药性。总之，自噬是在白血病细胞中诱导的，至少部分是由于死亡和应激细胞释放HMGB1，从而产生化疗耐药。
2自噬与急性淋巴细胞白血病耐药
化疗药物使急性淋巴细胞白血病细胞发生自噬性死亡。诱导自噬可以治疗急性淋巴细胞白血病。但同样，保护性自噬抑制能减少急性淋巴细胞白血病的化疗耐药性。成人急性淋巴细胞白血病（ALL）因为复发率高，难治性高，仍然是很有挑战性的疾病。硼替佐米作为一种蛋白酶体抑制剂，对ALL细胞有明显的细胞毒作用，并增加了常规化疗药物的敏感性。硼替佐米抑制急性淋巴细胞白血病Nalm-6细胞株增殖，诱导凋亡，阻滞细胞周期并诱导自噬，同时促进了B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）/Beclin-1（酵母ATG6的同系物）复合物破环并增加Beclin-1/胞内磷脂酰肌醇激酶C3（PI3KC3）复合物的形成，导致自噬的启动。自噬抑制剂使用增强硼替佐米的抗ALL细胞活性[17]。总之，自噬保护ALL细胞抵抗硼替佐米的细胞毒性，并且与自噬抑制剂组合可以增强硼替佐米抗癌作用[17]。急性淋巴细胞白血病也是最常见的儿童白血病，尽管缓解率高以及预后比成人好，但目前儿童急性淋巴细胞白血病的治疗方案往往具有严重的副作用，容易发生中枢复发。巴弗洛霉素A1常用于晚期自噬抑制。它通过激活mTOR和减弱Ⅲ型磷脂酰肌醇激酶（Beclin1-Vps34）复合物形成以及自噬溶酶体抑制来靶向抑制自噬。同时诱导Beclin1与Bcl-2的结合来进一步抑制保护性自噬，促进ALL细胞凋亡[18]。
3自噬与慢性髓系白血病
酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）（伊马替尼、尼罗替尼或达沙替尼）都显著改善慢性髓系白血病（CML）患者的生存期。然而，抗TKIs存在仍然是一个重大的临床挑战[19]。TKIs不能完全清除残余的白血病干细胞，从而形成微小的残留病灶，最终会导致疾病的耐药和复发。目前研究表明自噬可以影响TKIs对慢性髓系白血病的治疗敏感性。TKIs会诱导保护性自噬产生，减轻对白血病的抑制作用。2009年发现自噬抑制可增强伊马替尼治疗慢性髓系白血病的疗效[20]。自噬抑制结合TKIs（伊马替尼、达沙替尼或尼罗替尼）基本完全清除CML干细胞[21]。在慢性髓系白血病治疗过程中，伊马替尼通过提高Beclin1和ATG5基因的水平诱导发生保护性自噬，保护性自噬使CML细胞能够存活，抑制其可以显著提高伊马替尼的疗效[22]。研究进一步发现，塞来昔布抑制溶酶体功能阻断保护性自噬来诱发耐伊马替尼CML细胞死亡，抑制保护性自噬对耐伊马替尼CML细胞有治疗作用。塞来昔布和伊马替尼的联合应用可能是一种治疗耐伊马替尼CML细胞治疗策略[23]。在耐伊马替尼CML细胞中，还发现在抑制mTOR来促进自噬过程中血红素加氧酶（HO-1）表达异常增加。通过提高CML细胞HO-1的表达，发生明显的自噬和伊马替尼耐药。CML细胞中沉默HO-1表达，自噬受到抑制，对伊马替尼的敏感性增加[24]。同样，天冬酰胺诱导CML细胞的自噬。天冬酰胺酶诱导的自噬作用涉及雷帕霉素哺乳动物靶点（Akt/mTOR）和细胞外信号调节酶（Erk）信号通路。此外，自噬抑制剂（氯喹等）增加了天冬酰胺酶诱导的CML细胞死亡和凋亡[25]。
4自噬与慢性淋巴细胞白血病耐药
慢性淋巴细胞白血病（CLL）的特征在于CD5阳性B淋巴细胞在血液和淋巴器官中增殖。尽管治疗方案取得了重大进展，但这种恶性肿瘤仍然无法治愈。治疗失败和复发的主要原因是化疗耐药。白血病细胞可以通过激活自噬来逃避死亡，这是白血病治疗的一个重要障碍。自噬体现在CLL作用是直接的细胞毒性还是防止细胞死亡？虽然自噬能被所有经典途径所激活，但是只有在蛋白质内质网（ER）应激介导的自噬保护免于细胞死亡。CLL化疗药物（氟达拉滨、GS-1101、夫拉平度）也会诱导自噬。令人感兴趣的是，自噬被拮抗（氯喹或siRNA）时，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（夫拉平度）增加CLL细胞死亡。自噬激活通过内质网应激和CDK5抑制参与耐药[26-27]。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂MGCD0103通过降低CLL细胞的保护性自噬，激活PI3K/AKT/mTOR和半胱氨酸蛋白酶途径，诱导细胞死亡或凋亡。另外，MGCD0103和夫拉平度联合使用，能进一步提高CLL的疗效[28]。人肿瘤蛋白p53（TP53）突变或染色体17P缺失（del17p）的CLL是预后较差一类。达沙替尼在体外对CLL淋巴细胞具有细胞毒性,但达沙替尼对表达p53的CLL细胞的耐药明显增强[29]。因为达沙替尼诱导的自噬受到p53的调控。P53激活磷酸腺苷活化的蛋白激酶（AMPK）配体，通过AMPK/mTOR信号传导途径诱导自噬[30]。
总之，自噬介导对化疗药物的抵抗，这个过程与p53调节密切相关。进一步研究[31]表明，p53突变型CLL细胞，达沙替尼诱导的保护性自噬抑制可以增加耐药细胞的敏感性，这提供达沙替尼治疗p53突变的慢性淋巴细胞白血病的证据。自噬的研究，为白血病耐药提供了新方向，无论是诱导自噬来促进自噬性死亡，或者通过抑制保护性自噬增加凋亡，都可以更好的治疗白血病（尤其是发生耐药的白血病）。自噬可能会成为凋亡之后的新的研究方向。因此，自噬作为靶点的药物可能在白血病耐药的治疗上有更好的临床应用价值。
作者：胡美薇；傅丽娟；范翠华；成志；陈霞君；郑兵荣
