妊娠期人乳头瘤病毒感染的诊治范文

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【摘要】

近年来人乳头瘤病毒(HPV)感染率明显上升，患者趋于年轻化。妊娠期HPV感染影响着整个妊娠过程中的病理生理，已引起众多学者关注。查阅相关指南及文献，对关于妊娠期HPV感染仍存在的一些争议甚至误区进行分析总结。认为:①妊娠期HPV感染率是否增加是有争议的。②宫颈癌及其癌前病变不是妊娠期HPV感染的主要危害。③妊娠期合并尖锐湿疣可能导致其后生儿童喉乳头状瘤，但临床上儿童喉乳头状瘤的发病率很低。④妊娠期不建议常规行HPVDNA筛查。⑤对存在尖锐湿疣的孕妇可以进行治疗，但不必在妊娠期根除。⑥妊娠合并HPV感染不是剖宫产的绝对指征。

【关键词】

人乳头瘤病毒;妊娠;垂直传播;宫颈癌;尖锐湿疣

1949年Strauss在电镜下发现了人乳头瘤病毒，目前HPV感染已经成为最常见的性传播疾病之一，主要通过性生活接触传播，也存在垂直传播。研究表明，育龄期妇女可感染HPV，但多为无症状和暂时性的。目前已鉴定出超过200种不同类型的HPV，其中30～40种可感染生殖道黏膜，不同型别的HPV感染可导致不同的临床病变。宫颈癌的发生发展与高危型HPV-16型、18型密切相关;尖锐湿疣则多由低危型HPV-6型、11型引起，偶也可能由16、18型引起(多与HPV-6型、11型共同感染)［1］。HPV-6型、11型还可引起儿童咽喉部乳头状瘤。近年来HPV感染率明显上升，妊娠期HPV感染也随之引起众多学者的关注，但至今许多问题尚未得到一致结论，甚至存在误区，临床上存在过度诊断、过度治疗的现象。本文在查阅美国国家指南中心(Guidelines)、循证医学图书馆(CochoraneLibrary)、美国国立医学图书馆(Medline)、荷兰医学文摘(Em-be)、中国知网(CNKI)、万方、维普等数据库的基础上，根据2005年美国妇产科协会(ACOG)、2007年加拿大妇产科医师学会(SOGC)、2010年美国疾病控制和预防中心(CDC)、2012年欧洲皮肤病与性病学会(EADV)及2013年美国阴道镜检查和宫颈病理学会(CCP)等相关指南，对妊娠期HPV感染率、妊娠期HPV感染对孕产妇和围生儿的影响、妊娠期HPV感染的诊治原则和分娩方式等作一综述。

1妊娠期HPV感染率

妊娠期HPV感染率研究报道不一，从5.4%～68.8%。2010年Aydin等［2］对土耳其妇女的研究发现，妊娠期妇女HPV感染率为29.2%，明显高于非妊娠期妇女(19.6%)。但也有研究发现妊娠期与非妊娠期HPV感染率并无差别。2003年Biernat等［3］检测了145例妊娠期妇女与相同样本量的非妊娠期妇女，结果显示两组妇女HPV感染率无统计学差异。1997年Tenti等［4］采用Logistic回归法对HPV感染进行了分析，发现在校正年龄、教育水平、社会背景、吸烟等因素之后，妊娠期妇女与非妊娠期妇女HPV感染率的差异无统计学意义。分析各研究结果不一致的原因，可能与样本量、实验室检测方法、所测HPV型别不同有关。孕周不同也可影响HPV感染的检出率。1996年Morrison等［5］的研究显示，妊娠12周内及妊娠12周后孕妇HPV感染率分别为27.3%和39.7%。提示随孕周增加，HPV检出率增加。分析其原因，可能由于妊娠期绒毛膜促性腺激素、雌孕激素及肾上腺素等激素升高，增加的激素和胎儿产生的多种胚胎抗原抑制了机体的免疫反应，使病毒复制加速，病毒DNA检出率增加。Williams产科学(24版)综述了几个大样本研究结果，指出育龄期妇女HPV感染率约为27%，妊娠期妇女HPV感染率与之相似，HPV感染率并未因妊娠而明显升高。

2妊娠期HPV感染的危害

高危型HPV感染与宫颈癌的发生密切相关，从感染高危型HPV开始至发展为宫颈癌的平均时间间隔约为15年。妊娠期HPV感染多为暂时、一过性的，并常于产后清除，一般不造成持续感染。2007年SOGC指南提出没有证据表明妊娠期HPV感染会影响宫颈癌的进程［6］。宫颈癌及其癌前病变不是妊娠期HPV感染的主要危害。因此，本文仅讨论低危型HPV感染对母儿的危害。

2.1母亲尖锐湿疣尖锐湿疣主要由低危型HPV感染所致。妊娠期甾体激素水平增高使母体免疫功能受到抑制，生殖道局部血循环丰富、分泌物增多，使妊娠期HPV感染呈现以下特点［6～8］:①妊娠期感染HPV后易患尖锐湿疣。妊娠期尖锐湿疣好发部位和一般临床表现与非妊娠期无差异，但疣体可迅速增多、增大、呈多形态，有时甚至覆盖会阴、充满整个阴道，可堵塞产道、影响会阴切开，甚至造成阴道分娩时大出血。HPV感染可表现为多灶性，故大部分有外阴病灶的孕妇也同时有宫颈病灶，反之亦然。②妊娠期尖锐湿疣易溃烂、出血、复发，可增加生殖系统感染率。③产后免疫抑制解除，抗病毒感染能力增强，疣体多迅速消退。妊娠期HPV感染还可能使孕妇对其他病原体的易感性增加。2004年dilva等［9］研究了26例HPV感染的孕妇和同样本量的无HPV感染的孕妇，结果显示HPV感染的孕妇细菌性阴道炎和沙眼衣原体感染率均高于无HPV感染的孕妇。

2.2新生儿HPV感染及其影响因素母亲HPV感染可传播给新生儿。2010年CDC性传播疾病指南指出，HPV垂直传播途径尚不明确，可能包括经胎盘感染、分娩过程中感染以及出生后感染［1］。目前发现整个妊娠期均可发生HPV的垂直传播，而非过去认为的仅存在于妊娠晚期和分娩期［10，11］。分娩时新生儿直接接触感染的产道，吞咽含HPV的羊水、血或分泌物而被HPV感染，这一传播途径已被众多学者认同。近年来不少研究发现，未破膜的剖宫产儿也可患先天性尖锐湿疣及儿童喉乳头状瘤，孕妇外周血、胎盘滋养细胞、新生儿脐血中均可检测出HPV-DNA［12，13］，提示HPV还存在宫内感染，可能为HPV上行感染，也可能为血行(经胎盘)传播给胎儿。HPV颗粒小，且通过整合感染方式感染细胞，胎盘对HPV的屏障作用有限。除上述两种途径外，出生后新生儿与带病毒人群密切接触，也可能造成新生儿HPV感染。

妊娠期HPV感染垂直传播是否引起胎儿畸形、胎儿窘迫、死胎等尚缺乏大样本的资料，存在争议。妊娠期HPV感染垂直传播最主要的危害和最值得关注的后果是其后代可能发生儿童喉乳头状瘤［1，7］。儿童喉乳头状瘤多由HPV-6型、11型感染所致，具有多发、易复发、难根治的特点，对患儿健康造成极大危害。研究证实儿童喉乳头状瘤的发生与其母亲患尖锐湿疣密切相关，但孕妇合并尖锐湿疣的发病率远高于儿童喉乳头状瘤的发病率。2003年Silverberg等［14］对3033例患尖锐湿疣孕妇的研究，发现儿童喉乳头状瘤发生率为0.7%。2007年SOGC指南及2012年EADV欧洲尖锐湿疣管理指南指出，患尖锐湿疣的孕妇，其后生儿童喉乳头状瘤的风险仅为0.25%或更低［6，8］。此外，研究还表明某些喉乳头状瘤患儿的母亲并无妊娠期尖锐湿疣的病史，提示妊娠期HPV亚临床感染也有引起后代喉乳头状瘤的可能。2012年梁云萍［15］随访了59例HPV亚临床感染孕妇的后代，无一例发生喉乳头状瘤，2011年郑晓霞等［16］也得出相似结论。由此推测，虽然孕妇合并尖锐湿疣或HPV亚临床感染可以导致后生儿童喉乳头状瘤等HPV感染相关疾病，但其风险可能较低［6］。不同研究对HPV感染垂直传播率的报道差异很大，某些研究报道新生儿HPV检出率可能很高［17，18］，这与临床上儿童喉乳头状瘤等HPV感染相关疾病的低发病率［1，7，12］不相符合。分析其原因可能为:①HPV感染垂直传播率可能并不高。Medeiros等［19］的一项Meta分析结果指出，新生儿HPV感染高检出率很可能是标本受母亲样本污染导致。②新生儿HPV阳性可能仅为暂时性感染，HPV持续感染并不常见［6］。Park等［20］的研究发现出生时HPV阳性的新生儿在出生6个月后均将病毒清除。③新生儿可从母体获得HPV抗体。Kawana等［12］发现孕妇感染HPV-6型后，于母血、脐血、新生儿血中可检测出一种中和抗体，新生儿出生后5周仍可检出该抗体。④检测到的HPV可能并无感染力，或从母体感染的HPV并不是导致喉乳头状瘤发生的型别。2010年CDC指南认为，母亲HPV病毒载量是否会影响HPV的传播目前尚不明确，仍需大量研究［1］。目前尚无证据表明可通过母亲HPV的病毒载量预测新生儿HPV感染的风险。

3妊娠期HPV感染的诊断

2013年CCP指南对妊娠期宫颈癌筛查年龄与间隔周期的建议与非妊娠期相同［21］:年龄＜21岁者无需行宫颈癌筛查;21～29岁者每3年1次巴氏试验，巴氏试验正常则不行HPV检测;30～65岁者每5年1次巴氏试验联合HPV检测。出于妊娠安全的考虑，针对宫颈细胞学异常孕妇的治疗、随访与一般人群稍有不同，但并不需要因妊娠而增加HPV检测次数或缩短HPV检测周期。2010年CDC指南指出，典型尖锐湿疣通过临床表现即可诊断，HPVDNA检查结果并不改变其临床处理，不应作为性传播疾病筛查的常规检查手段。仅当出现下列情况时，可考虑行组织学或HPVDNA检查来确诊［1］:①诊断不明确。②标准治疗方案无效。③治疗后病情加重。④病灶不典型。⑤患者合并免疫缺陷。⑥病灶色素沉着、质硬、固定、出血、溃烂。2007年SOGC指南认为HPV感染一旦诊断可引起患者强烈的情绪反应，医生需要仔细评估诊断对患者情绪的影响［6］。盲目的HPVDNA筛查可能引起孕产妇焦虑，妊娠期不建议常规行HPVDNA筛查。

4妊娠期HPV感染的处理

对妊娠期无症状的HPV亚临床感染孕妇，不必进行根除病毒的治疗［6］。对引起明显症状、影响分娩的尖锐湿疣或产后疣体消退不明显的患者可以考虑去除疣体［6，7］。虽然妊娠期可考虑去除疣体，但妊娠期尖锐湿疣的治疗效果不理想［1］，且没有证据显示治疗尖锐湿疣能减少母婴传播和儿童喉乳头状瘤的发生，加之妊娠期尖锐湿疣病灶在产后多可迅速消退［6，8］，故不必在妊娠期进行根除。妊娠期尖锐湿疣治疗的目的在于缩小病灶以免影响分娩，减少患者不适和心理负担［1］。妊娠期至少每日1次清洗外生殖器，轻柔清洁阴道，随后保持外生殖器干燥，可以抑制疣的增殖、减轻不适症状。若病灶较小，可予局部药物治疗，如每周1次应用三氯醋酸。三氯醋酸对胎儿无不良影响，2010年CDC指南和2007年SOGC指南均肯定了其在妊娠期使用的疗效和安全性［1，6］。鬼臼脂、氟尿嘧啶软膏、咪唑莫特软膏、干扰素等药物可通过皮肤黏膜吸收，对胎儿产生致畸作用，妊娠期禁用［1，6，7］。若病灶较大且有蒂，可通过手术切除、电灼、冷冻或激光去除。

5分娩方式的选择

HPV感染或尖锐湿疣的存在并不是剖宫产的绝对指征。首先，儿童喉乳头状瘤的发病风险很低。其次，剖宫产虽有可能降低新生儿经阴道接触HPV感染，但HPV还可通过宫内感染，剖宫产并不能完全阻断母婴间的垂直传播。2005年ACOG指南、2007年SOGC指南和2010年CDC指南均指出剖宫产不能阻止新生儿感染HPV，没有证据表明合并尖锐湿疣的孕妇经阴道分娩会增加后代患喉乳头状瘤的几率［6］。孕妇在分娩前可将尖锐湿疣病灶通过药物、切除、电灼、冷冻、激光等缩小或去除，只要能避免堵塞产道或引起大出血，合并HPV感染或尖锐湿疣并不影响经阴道分娩。2007年SOGC和2010年CDC指南均指出，仅当妊娠期HPV感染患者出现以下情况时考虑剖宫产［1，6］:①尖锐湿疣病灶多发，广泛存在于外阴、阴道和宫颈，经阴道分娩极易导致局部组织裂伤，甚至大量出血。②尖锐湿疣病灶巨大，堵塞软产道使分娩受阻。③其他产科剖宫产指征。综述2005年ACOG、2007年SOGC、2010年CDC、2012年EADV和2013年CCP相关指南中妊娠期HPV感染相关的证据，得到几点启示:①由于激素、免疫的改变，妊娠期低危型HPV感染容易导致尖锐湿疣，但是妊娠期HPV感染几率是否增加是有争议的。②妊娠期合并尖锐湿疣可能导致其后生儿童喉乳头状瘤，但临床上儿童喉乳头状瘤的发病率很低。③与宫颈癌及其癌前病变密切相关的高危型HPV感染不是妊娠期的主要危害。妊娠期不建议常规筛查和治疗。④妊娠期不建议常规行低危型HPVDNA筛查。典型的尖锐湿疣通过临床表现即可诊断。⑤对存在尖锐湿疣的孕妇可以进行治疗，但不必在妊娠期根除。妊娠期尖锐湿疣治疗的目的在于缩小病灶以免影响分娩。⑥妊娠合并HPV感染不是剖宫产的绝对指征，仅当生殖道尖锐湿疣病灶较大，堵塞软产道或可能发生裂伤、大量出血时，可选择剖宫产术。

作者：米辰  邢爱耘单位：四川大学华西第二医院