移植物抗宿主病与巨细胞病毒感染关系范文

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摘要

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗白血病可以提高患者总体生存率与无病生存率，减少白血病复发。然而，尽管allo-HSCT被越来越广泛地应用在白血病治疗方面，移植物抗宿主病(GVHD)和巨细胞病毒(CMV)感染仍然是allo-HSCT后的常见并发症，是导致患者死亡的重要原因。过去的研究发现，allo-HSCT后GVHD与CMV感染之间可能存在着相互促进的密切联系，但尚未有明确定论，故关于两者关系的研究一直是造血干细胞移植临床研究的一个热点。近年来，随着相关领域研究的不断开展与深入，关于GVHD与CMV感染的关系及其机制取得了较大的进展。本文主要就患者行异基因造血干细胞移植后CMV感染和GVHD及两者之间的关系及机制等作一综述。

关键词

移植物抗宿主病;巨细胞病毒;异基因造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是目前治疗多种恶性血液病的有效手段［1］。然而尽管近年来在免疫抑制和抗病毒治疗上取得了较大的进展，移植物抗宿主病(GVHD)和巨细胞病毒(CMV)感染仍然是Allo-HSCT后主要的并发症［2，3］。临床上观察发现GVHD与CMV感染之间有密切联系，关于GVHD与CMV感染之间的关系一直是造血干细胞移植临床研究的一个热点。近年来Cantoni等［4］的研究指出GVHD与CMV复制存在双向诱导关系，但是其具体机制仍不十分清楚。故本文对患者行Allo-HSCT后CMV感染和GVHD及两者之间的关系进行综述，旨在提高Allo-HSCT后的无病生存率。

一、Allo-HSCT后CMV感染与GVHD概述

Allo-HSCT后CMV感染CMV感染是allo-HSCT术后最常见的病毒感染之一，也是导致患者死亡的重要原因之一［3］。Ruiz-Camps等［5］报道在移植后的第1年里超过一半的患者会有CMV原发感染或再激活。Allo-HSCT术后CMV感染的危险因素包括移植前供体和受体CMV血清阳性，移植后受体发生GVHD与受体细胞存在HLA-B14，HLA-DRB1*01和HLA-DRB1*13抗原［6］。CMV感染对机体的直接影响是侵入器官系统，导致重症肺炎或脑膜炎等，间接影响是破坏宿主免疫系统，抑制造血细胞的增殖和分化，导致移植物不能存活［7］。Allo-HSCT后GVHD根据不同的临床征象，GVHD可分为急性GVHD(aGVHD)和慢性GVHD(cGVHD)。aGVHD是导致移植失败的主要原因之一，也是影响移植后患者生存率及生活质量的主要因素，其相关死亡率占移植后死亡的50%以上［2］。邱大发等［8］的临床研究显示，allo-HSCT后aGVHD的发病率为53．8%，其中II－IV度aGVHD发病率为19．2%。cGVHD的发生可以由aGVHD逐渐转变而来，或是在aGVHD症状完全消失后发生，也可以无早期的aGVHD病史。

二、Allo-HSCT后CMV感染与GVHD的关系

CMV感染促进GVHD发生发展及其作用机制早期研究即有报道CMV活动性感染能够诱导aGVHD发生，而中、重度aGVHD多伴随CMV感染［9］，Takemoto等［10］指出CMV感染对II－IV度aGVHD的发生、发展有很大的促进作用。同时已有不少研究指出CMV感染也是cGVHD的危险因素。许多荣等［11］通过对92例Allo-HSCT术后患者的观察发现，CMV活动性感染的患者发生cGVHD的风险是静止性感染的6．75倍，而且CMV活动性感染期广泛性cGVHD发生的相对风险为静止性感染期广泛性cGVHD的5．5倍，证实了CMV活动性感染不仅可增大cGVHD的发生率，还可加重其严重程度。总体来说，allo-HSCT术后CMV感染对GVHD的发生发展有重要影响。

研究表明，CMV感染促进GVHD发生的可能机制激活了宿主免疫系统与细胞因子的释放。TNFα和IL-2均是机体重要的免疫调节因子，同时也可造成机体组织和细胞的损伤。已经有证据支持TNF-α/TNFR1和IL-2/IL-2Rα在aGVHD发病机制中的重要作用［12］。同时Walton等［13］的实验证实，CMV感染的患者体内的TNFα和IL-2水平也出现了升高，提示CMV活动性感染可能通过外周血中TNFα和IL-2的水平增高来增加cGVHD的发生和严重程度。IL-7在allo-HSCT术后对T细胞功能重建与免疫功能恢复起重要作用已被证实［14，15］，可溶性IL-7受体(sIL-7R)则可以与游离IL-7结合并阻遏T细胞内的IL-7信号通路［16］。大量研究表明，血清IL-7升高在aGVHD尤其是II－IV级aGVHD的发生发展中起重要作用［14，17］，而Poiret等［18］的研究显示allo-HSCT伴随CMV感染的患者血清中IL-7水平升高且sIL-7R水平降低，提示allo-HSCT后CMV感染可能通过升高IL-7水平与降低sIL-7R水平来诱导与加重aGVHD。另外还有研究证实CMV感染可促进IL-8的产生［19］，IL-8是一种可直接作用于GVHD靶器官的强效趋化因子，其同样被证实在GVHD患者血清中高表达［20］，说明IL-8的升高可能是CMV诱导GVHD的因素之一。Smith等［21］研究发现CMV感染巨噬细胞后可促进IL-6的表达。而一方面有研究指出aGVHD患者血清中IL-6水平显著升高［22］，另一方面有动物实验证明IL-6阻断剂可以预防CD8+T细胞介导的皮肤GVHD［23］。以上研究提示IL-6水平升高可能是CMV促进GVHD发生发展的又一可能机制。总的来说，CMV可以通过调节机体多种细胞因子与受体的表达，从而对GVHD的发生发展起重要作用。

GVHD增加CMV感染风险及其作用机制何君等［24］应用多因素分析发现GVHD是引起allo-HSCT术后CMV感染最主要的高危因素，同时大量研究也指出GVHD是CMV感染的重要危险因素［6，25］。李艳等［26］研究发现相对与无GVHD患者来说，CMV感染在aGVHD患者中更频繁出现。翟文静等［27］的研究发现，0－I度aGVHD的患者CMV感染的发生率为15．12%，而II－IV度aGVHD的患者为40．45%，两者有显著性差异(P＜0．05)，提示aGVHD可增加CMV感染的风险，且随着aGVHD程度的加重CMV感染率有所增加。El-Cheikh等［28］的临床研究表明II－IV度aGVHD是CMV感染发生的高危因素，与Liu等［29］的报道一致。同样的，何君等［24］的研究结果显示allo-HSCT术后发生局部cGVHD的患者CMV感染率为60．0%，发生广泛型cGVHD的患者CMV感染率为92．3%，与无cGVHD相比，CMV感染率差别有统计学意义，提示cGVHD也是CMV感染的一个危险因素。总之，上述报道均表明GVHD可增加CMV感染风险，且增加与GVHD严重程度呈正相关。GVHD抑制CMV特异性免疫GVHD可导致移植后免疫抑制已被证实，有学者指出GVHD可导致TCR多样性减少与胸腺依赖性初始T细胞的输出，抑制CMV特异性免疫［30］。Markey等［31］还指出GVHD存在时CD8－cDC亚群发育与功能失常引起的抗原提呈能力缺陷也是GVHD导致免疫抑制的原因之一。而CMV感染在机体免疫功能正常时以整合状态潜伏存在，复制水平较低，在临床上通常表现为静止性感染。而在机体免疫功能受到抑制时，CMV可被再次激活，从而持续高水平地复制、进入活动期。由此可见移植后GVHD导致的机体免疫抑制对CMV在体内的激活起着重要作用。

GVHD的治疗措施为抑制机体免疫功能Allo-HSCT患者由于接受大剂量预处理化疗药物及长期使用免疫抑制剂预防GVHD，也可导致免疫功能长期处于抑制状态，增加了CMV病毒感染风险［32］。一旦出现了GVHD，则可能需要增加免疫抑制剂用量，延长使用时间，使CMV活动性感染风险进一步提高。抗胸腺球蛋白(ATG)作为一种预防与减少器官排斥和GVHD的有效免疫抑制药物［33］，其去除T细胞的能力起了巨大作用。在造血干细胞回输之前使用ATG，通过识别与结合T细胞表面抗原，不仅可以去除患者体内自身的T细胞，也可以去除随移植物输入的来自供者的T细胞，因此ATG在造血干细胞移植中常被用来诱导免疫耐受，降低GVHD的发生率［34］，但另一方面，ATG的应用导致免疫重建延迟，大大增加了患者病毒感染的风险［29］。此外，糖皮质激素肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素，主要为皮质醇，它可通过受体介导的淋巴细胞杀伤和炎性细胞因子转录阻遏等机制，抑制免疫应答，是预防和治疗GVHD的主要免疫抑制剂。而Hakki等［35］的研究表明使用皮质醇治疗GVHD也被证明是CMV感染的危险因素，可能原因是影响CMV特异性T淋巴细胞免疫应答恢复延迟。同时Liu等［36］的研究指出GVHD可降低TCR多样性和胸腺依赖性初始T细胞的输出，对CMV特异性免疫产生不利的影响。由此看来，临床上通过抑制机体免疫功能来预防及治疗GVHD的措施是增大机体感染CMV风险的重要因素。

三、GVHD合并CMV感染

Yanada等［37］研究发现CMV感染合并GVHD会导致更长的治疗时间。He等［38］也报道了肠道GVHD的患者合并巨细胞病毒性肠炎导致病情更加复杂。而Jang等［39］研究发现cGVHD后早期CMV复制有显著的抗白血病效应，提示早期CMV复制存在有利的效应［40，41］。故关于移植后GVHD合并CMV感染对患者预后的影响还需更多临床研究的探寻。

四、展望

尽管目前移植技术及支持治疗在不断发展，GVHD和CMV感染仍是造成移植后死亡的主要原因。目前绝大多数研究认为CMV与GVHD可双向作用，互为因果。且由于CMV感染与GVHD二者在治疗措施上是相互矛盾的，给治疗造成较大的困难，因此有效预防GVHD的发生对减少CMV感染率至关重要。同时CMV感染亦可作为一个危险信号提示GVHD的发生，在治疗上必须兼顾二者。但目前关于allo-HSCT后CMV感染与GVHD的关系的深入研究并不多，因此关于二者互为因果的机制还需要进一步的研究。这些研究将为临床上减少移植后CMV和GVHD的发生提供新的思路。

作者：谢玮鑫 黄文发 涂三芳 李玉华 单位：南方医科大学珠江医院 南方医科大学珠江医院血液科