肾细胞癌线粒体代谢并抑制癌细胞增殖范文

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关键词：

肾细胞癌；二氯醋酸盐；癌细胞

肾细胞癌是一种对放疗、化疗均不敏感的恶性肿瘤，目前有效的内科治疗手段主要依赖针对血管内皮细胞生长因子（VEGF）、血小板源性生长因子（PDGF）以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的多种分子靶向治疗药物。透明细胞型肾细胞癌是最常见的一种肾细胞癌病理类型，在70％～90％的这类患者中，VHL基因功能失活，从而导致癌细胞在常氧状态下，缺氧诱导因子（HIF）水平显著增高。HIF通过上调调控线粒体葡萄糖氧化代谢的关键蛋白激酶－丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）的表达，进而上调细胞内糖酵解酶的表达水平，抑制线粒体葡萄糖氧化。这种常氧状态下对癌细胞线粒体功能的抑制，能够抑制线粒体途径的凋亡程序，降低三羧酸循环代谢产物α－酮戊二酸盐以及线粒体相关活性氧水平，进而抑制P53功能，从而促进癌细胞增殖并抑制癌细胞凋亡。可见，ccRCC细胞中HIF的持续激活，抑制癌细胞线粒体的功能，是阻碍治疗的一大难题。提出假设“活化线粒体的功能，可能是治疗ccRCC的关键”，作者利用PDK抑制剂，即一种小分子化合物二氯醋酸盐，可提高癌细胞中丙酮酸脱氢酶（PDH）水平，促进丙酮酸盐流向线粒体，活化线粒体的功能。作者初步探索了DCA活化ccRCC细胞线粒体的可能效应及机制，并研究其抑制肿瘤细胞生长的效应及可能机制。

对临床收集的接受根治性肾切除术的ccRCC患者组织标本中，PKD的转录及表达水平进行初步检测，采用ccRCC细胞株786－O及两种动物模型（鸡胚绒毛尿囊膜及裸鼠）在体外及体内，对癌细胞的线粒体功能、细胞增殖、凋亡、HIF蛋白的转录活性、血管形成能力、成瘤大小等指标分别进行检测，采用独立样本t检验以及方差检验法进行统计学分析。结果发现，ccRCC组织以及786－O细胞中PDK表达水平显著高于来自于同一例患者的正常肾脏组织以及正常肾小管上皮细胞，DCA可重新活化癌细胞线粒体功能，具体表现为癌细胞有氧呼吸增加、三羧酸循环代谢产物水平增加（HIF抑制因子协同因子α－酮戊二酸盐，以及线粒体相关活性氧水平提高），786－O细胞中P53活性及癌细胞凋亡水平增强，增殖活性降低。提示DCA可发挥类似HIF抑制因子（FIH）的效应，降低HIF的转录活性，抑制786－O细胞体外新生血管能力；DCA可在体内两种动物模型中发挥抑制786－O细胞新生血管的效应，并抑制肿瘤生长。作者认为DCA作为一种长期以来用于治疗先天性线粒体功能障碍患儿（例如PDH缺乏症）提高其体能状态的、安全性良好的药物，可重新活化ccRCC细胞的线粒体功能，抑制HIF的转录活性，可在体内及体外发挥抑制癌细胞生长的功效，因此有必要将来在肾癌患者中进行深入的临床试验，进一步评估其潜在的临床治疗价值。

点评:许多前期研究表明，肾细胞癌中HIF持续激活，导致细胞线粒体功能受到抑制，癌细胞抵抗凋亡，并加速癌细胞增殖，这是治疗肾细胞癌需要攻克的难题之一。本篇研究从ccRCC细胞HIF持续激活与癌细胞线粒体代谢之间的关系进行深入分析，研究发现，癌细胞代谢调节因子DCA可发挥HIF抑制因子的效应，重新活化癌细胞的线粒体功能，增加线粒体活性氧水平，并诱导癌细胞凋亡。关于DCA与ccRCC细胞线粒体代谢调节与癌细胞生长抑制之间的特性，有必要进一步开展临床试验，深入研究以评估DCA对于ccRCC患者潜在的治疗效应。

作者:朱国栋 介评 单位:西安交通大学第一附属医院泌尿外科